Тирозинемия I типа: причины и лечение¶

Тирозинемия I типа — наследственное заболевание обмена веществ из группы нарушений метаболизма аминокислот, обусловленное дефицитом фермента фумарилацетоацетатгидролазы (FAH). Заболевание относится к аутосомно-рецессивным и проявляется преимущественно поражением печени и почек. В англоязычной литературе используется также название «гепаторенальная тирозинемия».

¶Причины

В основе заболевания лежит мутация гена FAH, расположенного на длинном плече 15-й хромосомы (локус 15q25.1). Этот ген кодирует фермент фумарилацетоацетатгидролазу, который участвует в заключительном этапе катаболизма тирозина — превращении фумарилацетоацетата в фумарат и ацетоацетат.

При дефиците фермента происходит накопление токсичных промежуточных метаболитов:

• сукцинилацетона — главного патогенного соединения;
• фумарилацетоацетата;
• малеилацетоацетата.

Сукцинилацетон обладает выраженным гепатотоксическим и нефротоксическим действием. Он образует ковалентные связи с белками и вызывает окислительный стресс, что ведёт к повреждению гепатоцитов и клеток почечных канальцев. Дополнительно накапливается тирозин, метионин и другие аминокислоты.

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу: больной ребёнок получает по одной мутантной копии гена от каждого из родителей, которые обычно являются здоровыми носителями. Частота встречаемости в большинстве популяций оценивается примерно как 1 на 100 000 новорождённых; повышенная распространённость отмечается в отдельных регионах, например в провинции Квебек (Канада) и в Финляндии.

¶Клинические формы

Выделяют три формы в зависимости от возраста манифестации:

Типичные симптомы включают желтуху, гепатомегалию, рвоту, отставание в физическом развитии, гипофосфатемический рахит и признаки почечной дисфункции (синдром Фанкони). Хроническая форма нередко осложняется развитием гепатоцеллюлярной карциномы.

¶Диагностика

Диагностика основывается на сочетании клинической картины и лабораторных данных:

• повышение уровня тирозина, метионина и сукцинилацетона в крови и моче;
• увеличение активности трансаминаз, нарушение синтетической функции печени;
• определение активности фермента FAH в биоптате печени или фибробластах;
• молекулярно-генетическое исследование гена FAH (основной метод подтверждения).

В ряде стран проводится неонатальный скрининг с определением сукцинилацетона в пятнах крови.

¶Лечение

Основу терапии составляет диета с резким ограничением тирозина, фенилаланина и метионина. Пациентам назначают специальные аминокислотные смеси без этих компонентов, а также контролируют поступление белка. Диетотерапия замедляет прогрессирование, но не устраняет накопление сукцинилацетона.

Медикаментозное лечение включает препарат нитизинон (2-(2-нитро-4-трифторметилбензоил)-1,3-циклогександион), который ингибирует фермент 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназу и блокирует образование токсичных метаболитов. Нитизинон применяется у пациентов старше определённого возраста и значительно улучшает прогноз.

Радикальным методом остаётся трансплантация печени, которая восстанавливает метаболизм тирозина и предотвращает развитие цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы. Трансплантация обычно рассматривается при отсутствии эффекта от консервативной терапии или при высоком риске опухоли.

¶Прогноз

Без лечения острая форма часто приводит к смерти в первые годы жизни. При своевременной диагностике и комбинированной терапии (диета, нитизинон, при необходимости трансплантация) прогноз существенно улучшается, хотя сохраняется риск отдалённых осложнений со стороны печени и почек.