Лизопримлор как антибактериальный препарат¶

Лизопримлор — комбинированный антибактериальный препарат для системного применения, содержащий два действующих вещества: сульфадиазин и триметоприм. Относится к группе сульфаниламидов в комбинации с ингибитором дигидрофолатредуктазы. Применяется преимущественно в ветеринарии, в частности в аквакультуре, для лечения и профилактики бактериальных инфекций у рыб. В медицинской практике человека в ряде стран не зарегистрирован; сведения о нём чаще встречаются в ветеринарных руководствах и инструкциях производителей.

¶Состав и действующие вещества

Препарат объединяет два компонента с синергическим механизмом действия:

• Сульфадиазин — сульфаниламидный антибактериальный агент, нарушающий синтез фолиевой кислоты у бактерий на этапе превращения парааминобензойной кислоты в дигидроптероевую кислоту.
• Триметоприм — синтетическое производное диаминопиримидина, блокирующее следующий этап того же метаболического пути — восстановление дигидрофолата в тетрагидрофолат под действием фермента дигидрофолатредуктазы.

Последовательная блокада двух звеньев одного пути приводит к так называемому синергизму: комбинация действует бактериостатически, а в ряде случаев — бактерицидно, тогда как каждый компонент по отдельности лишь задерживает рост микроорганизмов. Соотношение компонентов в препарате обычно составляет 5:1 (сульфадиазин : триметоприм), что соответствует оптимальному синергическому эффекту в отношении чувствительных штаммов.

¶Механизм действия

Бактериальная клетка не усваивает готовую фолиевую кислоту из среды и вынуждена синтезировать её самостоятельно. Сульфадиазин по структуре близок к парааминобензойной кислоте и конкурентно замещает её в реакции, катализируемой дигидроптероатсинтетазой. Триметоприм, в свою очередь, обратимо связывает дигидрофолатредуктазу. Совместное действие приводит к истощению пула тетрагидрофолата — кофермента, необходимого для синтеза пуринов, пиримидинов и некоторых аминокислот. Без тетрагидрофолата бактерия не может синтезировать нуклеиновые кислоты и делиться.

Избирательность действия основана на различиях между бактериальной и эукариотической дигидрофолатредуктазой: сродство триметоприма к ферменту млекопитающих существенно ниже, что снижает токсичность для клеток хозяина, хотя полностью её не исключает.

¶Спектр активности

Комбинация активна в отношении широкого круга грамположительных и грамотрицательных бактерий, в том числе:

• Aeromonas spp.;
• Vibrio spp.;
• Edwardsiella spp.;
• Yersinia spp.;
• Streptococcus spp.;
• Staphylococcus spp.;
• Escherichia coli.

Препарат не действует на Pseudomonas aeruginosa, а также на микоплазмы и большинство анаэробов. Устойчивость микроорганизмов развивается медленнее, чем к каждому компоненту в отдельности, поскольку требует одновременной мутации по двум механизмам.

¶Применение в аквакультуре

Основная область использования — рыбоводство. Препарат применяют при аэромонозе, вибриозе, эдвардсиеллёзе, фурункулёзе лососёвых и ряде других бактериальных болезней промысловых и декоративных рыб. Введение осуществляется двумя путями: через корм (смешивание с гранулами) либо путём внесения в воду ванн определённой концентрации и экспозиции.

Дозировки и схемы лечения различаются в зависимости от вида рыбы, температуры воды, тяжести инфекции и нормативов конкретной страны. В ряде юрисдикций применение сульфаниламидов в аквакультуре ограничено из-за риска накопления остатков в продукции и формирования устойчивости у природных популяций бактерий. Поэтому устанавливаются периоды выведения (карентные сроки), в течение которых рыбу запрещено направлять в пищу.

¶Фармакокинетика

При попадании в организм оба компонента всасываются в желудочно-кишечном тракте, распределяются по тканям и выводятся преимущественно через почки. Сульфадиазин метаболизируется в печени путём ацетилирования; триметоприм выводится частично в неизменённом виде. У водных организмов скорость выведения зависит от температуры воды: в холодной воде метаболизм замедлен, что увеличивает время выведения препарата и требует удлинения карентных сроков.

¶Побочные эффекты и ограничения

К возможным нежелательным реакциям относят:

• угнетение кроветворения (анемия, лейкопения) при длительном применении;
• поражения почек вследствие кристаллизации сульфаниламидов;
• нарушение пищеварения и снижение аппетита;
• аллергические реакции.

Сульфаниламиды не применяют у животных с заболеваниями печени и почек, а также в период активного роста молодняка без строгих показаний. Комбинация не предназначена для лечения вирусных и грибковых инфекций, поскольку не действует на их возбудителей.

¶Регуляторный статус и устойчивость

В ветеринарном законодательстве разных стран статус комбинации сульфадиазин/триметоприм различается. В одних государствах она одобрена для ограниченного применения в аквакультуре, в других — запрещена или не зарегистрирована. Контроль остатков ведётся по максимально допустимым уровням (МДУ) в мышечной ткани рыб.

Отдельная проблема — антибиотикорезистентность. Использование противомикробных препаратов в рыбоводстве рассматривается как один из факторов отбора устойчивых штаммов, способных передаваться через пищевую цепь. В связи с этим международные организации рекомендуют ограничивать профилактическое применение, отдавая приоритет вакцинации и улучшению условий содержания.

¶Место среди аналогичных препаратов

Лизопримлор относится к тому же классу комбинированных сульфаниламидов с триметопримом, что и широко известный котримоксазол (сульфаметоксазол/триметоприм). Различие состоит в составе сульфаниламидного компонента: сульфадиазин обладает несколько иной фармакокинетикой и спектром, что определяет специфику применения в ветеринарии. В научной литературе данные по препарату ограничены преимущественно отраслевыми исследованиями по аквакультуре, а не клиническими испытаниями на людях.