Леветирацетам: противоэпилептический препарат¶

Леветирацетам — противоэпилептический лекарственный препарат, производное пирролидона, применяемый для лечения фокальных и генерализованных форм эпилепсии у взрослых и детей. Относится к группе антиконвульсантов нового поколения и входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов. Международное непатентованное наименование — леветирацетам; распространённое торговое название — Кеппра.

¶История

Леветирацетам был синтезирован в конце 1980-х — начале 1990-х годов бельгийской фармацевтической компанией UCB в рамках поиска новых противосудорожных средств. Исходным соединением послужил пирацетам — ноотропный препарат, у которого при модификации структуры обнаружили противосудорожную активность. Леветирацетам представляет собой S-энантиомер этилового производного, тогда как его зеркальный изомер (декстралевирацетам) практически лишён противоэпилептического действия.

Препарат был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 1999 году, в Европе применяется с 2000 года. В России зарегистрирован в начале 2000-х годов. После истечения патентной защиты появились многочисленные дженерики.

¶Химическая структура и механизм действия

По химическому строению леветирацетам — (S)-2-(2-оксопирролидин-1-ил)бутанамид. Это белый кристаллический порошок, хорошо растворимый в воде. Молекулярная масса — около 170,2 г/моль.

Механизм действия отличается от большинства противоэпилептических средств. Леветирацетам не действует напрямую на ГАМК-рецепторы и не блокирует натриевые каналы в классическом понимании. Основной эффект связан со связыванием со специфическим белком SV2A в синаптических везикулах, что модулирует высвобождение нейромедиаторов и снижает избыточную нейрональную активность. Дополнительно препарат влияет на кальциевые каналы N-типа и внутриклеточный кальций.

¶Показания к применению

Леветирацетам применяется в следующих случаях:

• фокальные (парциальные) приступы с вторичной генерализацией и без неё — у взрослых и детей старше одного месяца;
• миоклонические приступы при ювенильной миоклонической эпилепсии;
• первично генерализованные тонико-клонические приступы при идиопатической генерализованной эпилепсии;
• профилактика приступов при некоторых формах эпилептического статуса (в условиях стационара).

Препарат используется как в монотерапии, так и в составе комбинированного лечения.

¶Фармакокинетика

Леветирацетам быстро и почти полностью всасывается при приёме внутрь; биодоступность превышает 95%. Максимальная концентрация в плазме достигается через 1–2 часа. Связь с белками плазмы низкая — менее 10%. Метаболизируется незначительно, преимущественно путём гидролиза, не затрагивая систему цитохрома P450, что снижает риск лекарственных взаимодействий. Около двух третей дозы выводится почками в неизменённом виде. Период полувыведения у взрослых составляет 6–8 часов. При почечной недостаточности выведение замедляется, что требует коррекции дозы.

¶Побочные эффекты и безопасность

Наиболее частые нежелательные реакции: сонливость, головокружение, астения, головная боль, раздражительность. У части пациентов, особенно детей, возможны изменения поведения — агрессивность, тревожность, эмоциональная лабильность. В редких случаях отмечаются серьёзные психические нарушения и кожные реакции, включая синдром Стивенса — Джонсона.

Препарат противопоказан при индивидуальной непереносимости. При беременности применяется с осторожностью, поскольку данные о безопасности ограничены. Выделяется с грудным молоком, поэтому при кормлении грудью требуется оценка соотношения пользы и риска.

¶Формы выпуска и дозирование

Леветирацетам выпускается в виде таблеток (250, 500, 1000 мг), раствора для приёма внутрь и концентрата для приготовления раствора для инфузий. Доза подбирается индивидуально, начиная с низкой и постепенно увеличиваясь. Ориентировочная поддерживающая доза для взрослых — 1000–3000 мг в сутки в два приёма. У детей дозировка рассчитывается по массе тела.

¶Место в терапии и значение

Леветирацетам считается одним из наиболее востребованных противоэпилептических препаратов благодаря широкому спектру действия, низкому потенциалу лекарственных взаимодействий и относительно хорошей переносимости. Его часто назначают в качестве препарата первого выбора при фокальной эпилепсии. Он также используется в неврологической практике при некоторых других состояниях, однако такие назначения требуют осторожности и обоснования.

Широкое распространение дженериков сделало терапию доступнее, но одновременно поставило вопрос о сопоставимости их эффективности с оригинальным препаратом. Контроль концентрации в крови обычно не требуется, что упрощает применение.

¶Критика и ограничения

Основные ограничения связаны с поведенческими побочными эффектами, которые иногда вынуждают отменять препарат. Отмечается, что у отдельных пациентов наблюдается парадоксальное усиление приступов. Кроме того, отсутствие метаболического взаимодействия через цитохром P450 не исключает других видов взаимодействий. Вопросы безопасности при длительном применении у детей и при беременности остаются предметом исследований.