Лефлуномид как базисный препарат¶

Лефлуномид — синтетическое иммуномодулирующее лекарственное средство, относящееся к группе базисных противоревматических препаратов (БПВП, DMARD), применяемое главным образом для лечения ревматоидного артрита и псориатического артрита. По химической структуре представляет собой производное изоксазола; международное непатентованное наименование — лефлуномид (лат. leflunomidum). Выпускается в форме таблеток для приёма внутрь под торговыми названиями «Арава» (оригинальный препарат), а также в виде многочисленных дженериков.

¶История и разработка

Лефлуномид был синтезирован в конце 1970-х — начале 1980-х годов немецкой фармацевтической компанией Hoechst (позднее вошла в состав Sanofi). Изначально соединение изучалось как возможный противовоспалительный и противоопухолевый агент, однако в ходе исследований выявилась его эффективность при аутоиммунных заболеваниях суставов. В 1998 году препарат был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для лечения активного ревматоидного артрита у взрослых, а в 1999 году — в странах Европейского союза. Позднее показания расширили, включив псориатический артрит. С истечением патентной защиты на рынке появились воспроизведённые препараты.

¶Механизм действия

Лефлуномид является пролекарством: после приёма внутрь он быстро метаболизируется в печени и кишечной стенке в активный метаболит — терифлуномид (A77 1726). Именно этот метаболит обеспечивает основное фармакологическое действие.

Терифлуномид ингибирует фермент дигидрооротатдегидрогеназу (DHODH), участвующий в синтезе пиримидиновых нуклеотидов de novo. В результате нарушается синтез ДНК и РНК в активно делящихся клетках, прежде всего в лимфоцитах. Это приводит к подавлению пролиферации Т- и B-лимфоцитов, снижению продукции аутоантител и уменьшению воспалительной активности. Дополнительно препарат влияет на активность тирозинкиназ, что также вносит вклад в иммуномодулирующий эффект. В отличие от цитостатиков, действующих на все делящиеся клетки, лефлуномид относительно избирателен в отношении лимфоцитов, поскольку они не используют «запасной» путь синтеза пиримидинов.

¶Показания к применению

Основные показания:

• ревматоидный артрит (в качестве базисной терапии, в том числе при недостаточной эффективности или непереносимости метотрексата);
• псориатический артрит;
• в отдельных случаях — другие аутоиммунные заболевания (например, системная красная волчанка, болезнь Крона, отторжение трансплантата), однако такие назначения относятся к применению вне инструкции.

Лефлуномид относится к препаратам «второй линии» и применяется при недостаточном эффекте нестероидных противовоспалительных средств. Не предназначен для купирования острых приступов боли, поскольку клинический эффект развивается постепенно.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь лефлуномид быстро и практически полностью всасывается. Биодоступность высокая. Метаболизируется в активный метаболит терифлуномид, который связывается с белками плазмы более чем на 99 %. Период полувыведения активного метаболита длительный — в среднем около двух недель, что требует контроля при отмене препарата. Выводится преимущественно через кишечник (около 80 %) и почками. Из-за длительного периода полувыведения при необходимости быстрого удаления препарата из организма применяют процедуру «отмывания» с использованием колестирамина или активированного угля.

¶Режим дозирования

Стандартная схема для взрослых включает так называемую нагрузочную дозу — обычно 100 мг в сутки в течение первых трёх дней, после чего переходят на поддерживающую дозу 10–20 мг в сутки. Такая схема позволяет быстрее достичь терапевтической концентрации активного метаболита. При непереносимости нагрузочную дозу могут не применять. Дозу подбирают индивидуально с учётом переносимости и лабораторных показателей.

¶Побочные эффекты

Спектр нежелательных реакций достаточно широк:

Наиболее серьёзными считаются гепатотоксичность и угнетение кроветворения, поэтому лечение требует регулярного контроля печёночных ферментов и общего анализа крови.

¶Противопоказания и меры предосторожности

Препарат противопоказан при повышенной чувствительности к компонентам, выраженной печёночной недостаточности, тяжёлом иммунодефиците, значительных нарушениях функции костного мозга, а также при беременности и в период грудного вскармливания. Лефлуномид обладает тератогенным действием, поэтому женщинам детородного возраста необходимо использовать надёжную контрацепцию; при планировании беременности требуется процедура выведения препарата. Мужчинам также рекомендована осторожность в период зачатия.

Во время терапии следует избегать вакцинации живыми вакцинами и учитывать возможные лекарственные взаимодействия, в частности с рифампицином, метотрексатом и некоторыми гепатотоксичными средствами.

¶Место в терапии и сравнение

Лефлуномид часто рассматривают как альтернативу метотрексату — «золотому стандарту» базисной терапии ревматоидного артрита. По эффективности он сопоставим с метотрексатом, но уступает ему по частоте применения в качестве средства первого выбора. Преимущество лефлуномида — возможность приёма в таблетированной форме с удобным режимом дозирования и отсутствие необходимости в еженедельных инъекциях. Недостатки — длительный период полувыведения и гепатотоксичность. В ряде случаев препараты комбинируют, однако сочетание с метотрексатом повышает риск поражения печени.

¶Значение

Лефлуномид занимает устойчивое место в арсенале базисной противоревматической терапии и включён в клинические рекомендации по лечению ревматоидного и псориатического артрита в России и за рубежом. Его появление расширило возможности терапии для пациентов, у которых метотрексат оказался неэффективен или плохо переносится. Дальнейшее развитие направления связано с изучением активного метаболита терифлуномида, который нашёл самостоятельное применение в неврологии при рассеянном склерозе.