Лаказемид как противоэпилептический препарат¶

Лаказемид — лекарственное средство из группы противоэпилептических препаратов, применяемое главным образом для лечения фокальных (парциальных) эпилептических приступов у взрослых и детей старше четырёх лет. По химической структуре представляет собой функционализированное производное аминокислоты D-серина — (R)-2-ацетамидо-N-бензил-3-метоксипропионамид. Относится к препаратам третьего поколения, механизм действия которых связан с селективным усилением медленной инактивации потенциал-зависимых натриевых каналов.

¶История и разработка

Лаказемид был синтезирован в 1990-х годах в ходе поиска соединений, действующих на натриевые каналы иначе, чем классические антиконвульсанты (карбамазепин, фенитоин, ламотриджин). Разработку вела немецкая фармацевтическая компания Schwarz Pharma, впоследствии интегрированная в структуру UCB. Препарат был зарегистрирован в Европейском союзе в 2008 году под торговым наименованием Vimpat, в США одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) в том же году. Позднее были разработаны пероральные и внутривенные лекарственные формы, что расширило возможности применения, в том числе у пациентов, не способных принимать таблетки.

¶Механизм действия

Основной механизм связан с избирательным влиянием на медленную инактивацию потенциал-зависимых натриевых каналов. В отличие от многих противоэпилептических средств, лаказемид не действует существенно на быструю инактивацию, что связывают с более благоприятным профилем переносимости в отношении когнитивных функций. Селективное усиление медленной инактивации снижает способность нейронов к поддержанию высокочастотной патологической импульсации, лежащей в основе эпилептического разряда.

Дополнительно обсуждается взаимодействие с белком CRMP-2 (collapsin response mediator protein 2), участвующим в регуляции роста аксонов и нейрональной возбудимости, однако клиническое значение этого эффекта остаётся предметом изучения.

¶Показания

Лаказемид применяется:

• в монотерапии фокальных приступов с вторичной генерализацией или без неё у взрослых и подростков;
• в составе комбинированной терапии фокальных приступов у взрослых, подростков и детей от четырёх лет;
• в виде внутривенной формы — для кратковременного применения, когда приём внутрь временно невозможен.

Препарат не является средством первой линии при генерализованных тонико-клонических приступах и не относится к препаратам выбора при абсансах и миоклониях.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь лаказемид быстро и практически полностью всасывается; биодоступность близка к 100 %. Пища не оказывает существенного влияния на скорость и полноту всасывания. Пиковая концентрация в плазме достигается примерно через 0,5–4 часа. Период полувыведения составляет около 13 часов, что позволяет принимать препарат дважды в сутки. Связь с белками плазмы низкая — менее 15 %.

Метаболизм происходит преимущественно в печени с участием изофермента CYP2C19 и, в меньшей степени, CYP3A4; часть дозы выводится почками в неизменённом виде. Это определяет необходимость осторожности у пациентов с почечной и печёночной недостаточностью, а также учитывается при лекарственных взаимодействиях.

¶Дозирование и формы выпуска

Выпускается в виде таблеток, покрытых плёночной оболочкой (50, 100, 150, 200 мг), сиропа для детей и раствора для внутривенного введения. Начальная доза для взрослых обычно составляет 50 мг дважды в сутки с последующим постепенным повышением до поддерживающей — как правило, 200–400 мг в сутки. Дозу подбирают индивидуально с учётом эффективности и переносимости. При внутривенном введении доза эквивалентна пероральной, а переход между формами возможен без пересчёта.

¶Побочные эффекты и безопасность

Наиболее частые нежелательные реакции:

• головокружение и головная боль;
• тошнота;
• диплопия (двоение в зрении);
• сонливость, утомляемость;
• нарушения походки и координации.

Большинство реакций дозозависимы и уменьшаются при медленном титровании. Серьёзные риски включают удлинение интервала PR на электрокардиограмме, что требует осторожности у пациентов с нарушениями проводимости сердца. Описаны редкие случаи тяжёлых кожных реакций, включая синдром Стивенса — Джонсона и DRESS-синдром, а также суицидальные мысли — общий класс-эффект противоэпилептических препаратов. При резкой отмене возможно усиление приступов, поэтому отмену проводят постепенно.

¶Лекарственные взаимодействия

Лаказемид мало влияет на изоферменты цитохрома P450, что снижает риск взаимодействий по сравнению с препаратами-индукторами. Однако его концентрация может повышаться при одновременном приёме с мощными ингибиторами CYP2C19 (например, омепразолом) и снижаться при использовании индукторов ферментов, таких как карбамазепин, фенитоин или рифампицин. Совместное применение с другими натрий-канальными блокаторами требует взвешенной оценки из-за возможного суммирования эффектов на сердечную проводимость.

¶Применение при других состояниях

Помимо эпилепсии, лаказемид изучался при невралгии тройничного нерва, диабетической нейропатической боли и некоторых формах мигрени. Убедительных данных, позволяющих рекомендовать его в качестве самостоятельного средства при этих состояниях, пока недостаточно; в отдельных случаях он рассматривается как альтернатива при непереносимости стандартной терапии.

¶Место в клинической практике

Лаказемид занимает нишу препарата для фокальных приступов, особенно при недостаточной эффективности или плохой переносимости более старых антиконвульсантов. Его ценят за предсказуемую фармакокинетику, низкий потенциал межлекарственных взаимодействий и наличие внутривенной формы. Ограничения связаны с относительно высокой стоимостью, необходимостью двукратного приёма и риском кардиальных эффектов у предрасположенных пациентов.