Кабазитаксел — противоопухолевый препарат¶

Кабазитаксел — синтетическое противоопухолевое лекарственное средство из группы таксанов, производное доцетаксела. Применяется в химиотерапии злокачественных новообразований, преимущественно метастатического рака предстательной железы и некоторых других солидных опухолей. Выпускается в виде концентрата для приготовления инфузионного раствора под торговым наименованием Джевтана (Jevtana).

¶Химическая природа и механизм действия

Кабазитаксел получают полусинтетическим путём из природного соединения 10-деацетилбаккатина III, выделяемого из тиса европейского (Taxus baccata). Молекула представляет собой дитерпеноид с таксановым ядром; её ключевое отличие от доцетаксела — наличие двух дополнительных метоксильных групп. Это структурное изменение повышает растворимость и меняет фармакокинетические свойства.

Механизм действия, как и у других таксанов, связан с нарушением динамики микротрубочек. Кабазитаксел связывается с β-тубулином, стабилизирует микротрубочки и препятствует их деполимеризации. В результате нарушается сборка веретена деления, клетка не может завершить митоз и погибает путём апоптоза. Препарат обладает высокой липофильностью и эффективно проникает в опухолевые клетки.

¶История разработки

Кабазитаксел был создан во французской фармацевтической компании Sanofi. Доклинические исследования показали его активность в отношении опухолей, резистентных к другим таксанам, включая доцетаксел. Препарат был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в июне 2010 года для лечения метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы после терапии доцетакселом. В Европейском союзе регистрация последовала в 2011 году. Позднее спектр показаний расширялся в ходе клинических испытаний.

¶Показания и применение

Основное показание — метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы у пациентов, ранее получавших доцетаксел. Препарат изучается и применяется также при:

• раке желудка (в комбинации с другими цитостатиками);
• немелкоклеточном раке лёгкого;
• раке яичников и других гинекологических опухолях;
• некоторых опухолях головы и шеи.

Вводится внутривенно капельно, обычно один раз в три недели. Доза рассчитывается по площади поверхности тела и корректируется в зависимости от переносимости и лабораторных показателей.

¶Фармакокинетика

После внутривенной инфузии кабазитаксел распределяется в тканях, связывается с белками плазмы примерно на 90 %. Метаболизируется преимущественно в печени с участием изоферментов цитохрома P450 (CYP3A4 и CYP3A5). Выводится в основном с желчью и калом, почечная экскреция незначительна. Период полувыведения составляет порядка 70–80 часов, что определяет трёхнедельный интервал между введениями.

¶Побочные эффекты и ограничения

Профиль токсичности типичен для таксанов, но имеет особенности. Наиболее частые нежелательные явления:

• нейтропения и другие гематологические нарушения;
• диарея, тошнота, рвота;
• утомляемость и астения;
• периферическая нейропатия;
• алопеция;
• повышение активности печёночных ферментов.

Тяжёлая нейтропения требует регулярного контроля анализа крови и может служить основанием для снижения дозы. Препарат противопоказан при выраженной печёночной недостаточности, при исходно низком числе нейтрофилов, а также в период беременности. Из-за риска лекарственных взаимодействий следует учитывать одновременный приём сильных ингибиторов или индукторов CYP3A4.

¶Сравнение с другими таксанами

Кабазитаксел отличается от доцетаксела способностью сохранять активность в опухолях с приобретённой резистентностью, что связывают с его структурными особенностями и иным профилем взаимодействия с микротрубочками.

¶Значение в онкологии

Появление кабазитаксела расширило возможности лечения метастатического рака предстательной железы, который долгое время оставался трудноизлечимым на поздних стадиях. Препарат стал одним из первых, доказавших эффективность после прогрессирования на доцетакселе. В клинических исследованиях он продемонстрировал увеличение общей выживаемости по сравнению с некоторыми альтернативными схемами.

Дальнейшие работы направлены на изучение комбинаций кабазитаксела с иммунотерапевтическими и таргетными средствами, а также на поиск биомаркеров, позволяющих предсказать ответ на лечение. Препарат остаётся предметом исследований в онкофармакологии и входит в клинические рекомендации ряда стран.