Изониазид в терапии туберкулёза¶

Изониазид — противотуберкулёзный лекарственный препарат из группы гидразидов изоникотиновой кислоты, применяемый для лечения активного туберкулёза и профилактики заболевания у лиц с высоким риском инфицирования. Синтезирован в 1912 году, а противотуберкулёзная активность выявлена в 1952 году. Входит в перечень основных (жизненно необходимых) лекарственных средств; в схемах химиотерапии туберкулёза обозначается латинской буквой H. Обладает бактерицидным действием преимущественно в отношении активно размножающихся микобактерий туберкулёза.

¶История

Гидразид изоникотиновой кислоты впервые получили чешские химики Ганс Мейер и Йозеф Малек в 1912 году, однако биологическая активность соединения тогда не была обнаружена. Противотуберкулёзные свойства изониазида независимо описали в 1952 году американские исследователи (в составе фармацевтических компаний Hoffmann-La Roche и Squibb) и немецкие учёные. Препарат быстро вошёл в клиническую практику: в сочетании со стрептомицином и парааминосалициловой кислотой (ПАСК) он составил основу первых комбинированных схем химиотерапии, что позволило резко снизить летальность при туберкулёзе. В 1952 году за открытие и внедрение изониазида была присуждена Нобелевская премия по физиологии или медицине.

¶Механизм действия

Изониазид является пролекарством: он активируется внутри микобактерии ферментом каталаза-пероксидазой (кодируется геном katG). Активная форма препарата подавляет синтез миколовой кислоты — ключевого компонента клеточной стенки микобактерий, что приводит к нарушению её построения и гибели клетки. Поскольку миколовая кислота отсутствует у человека, избирательность действия относительно высока.

Препарат эффективен против Mycobacterium tuberculosis, M. bovis и некоторых атипичных микобактерий. На размножающиеся внеклеточные микобактерии действует бактерицидно, на покоящиеся внутриклеточные формы — преимущественно бактериостатически.

¶Формы выпуска и пути введения

Всасывается из желудочно-кишечного тракта быстро и почти полностью; биодоступность около 90 %. Метаболизируется в печени путём ацетилирования, скорость которого генетически детерминирована (быстрые и медленные ацетиляторы). Выводится почками.

¶Применение при туберкулёзе

Изониазид — один из компонентов первой линии противотуберкулёзной терапии. Его назначают:

• в интенсивной фазе комбинированного лечения в сочетании с рифампицином, пиразинамидом и этамбутолом;
• в фазе продолжения лечения — вместе с рифампицином;
• для химиопрофилактики у контактных лиц, ВИЧ-инфицированных, пациентов с латентной туберкулёзной инфекцией и положительной пробой Манту.

Дозировка подбирается индивидуально с учётом массы тела, возраста и функции печени. Детям и подросткам препарат назначают по особым схемам.

¶Побочные эффекты

Наиболее часто встречается периферическая нейропатия, связанная с нарушением обмена витамина B6 (пиридоксина). Для профилактики нейротоксичности пиридоксин назначают одновременно с изониазидом. Другие нежелательные реакции:

• гепатотоксичность (повышение трансаминаз, в редких случаях гепатит);
• желудочно-кишечные расстройства;
• аллергические реакции, кожная сыпь;
• редко — судороги, психотические нарушения, волчаночноподобный синдром.

При передозировке возможны угнетение центральной нервной системы, метаболический ацидоз, судороги; антидотом служит пиридоксин.

¶Лекарственная устойчивость

Устойчивость микобактерий к изониазиду развивается при мутациях в генах katG, inhA, ahpC и некоторых других. Она может быть первичной (у ранее не леченных пациентов) и приобретённой. Монотерапия изониазидом недопустима, поскольку быстро ведёт к селекции резистентных штаммов. При устойчивости к изониазиду и рифампицину одновременно диагностируют мультирезистентный туберкулёз (МЛУ-ТБ), требующий применения препаратов второй линии.

¶Взаимодействия и особые указания

Изониазид усиливает действие некоторых противосудорожных средств, взаимодействует с алкоголем (повышается риск гепатотоксичности), а также с рифампицином (усиление токсического влияния на печень). При беременности и в период лактации применяется по строгим показаниям. Во время лечения контролируют функцию печени и периферическую нервную систему.