Ингибиторы PARP: класс препаратов¶

Ингибиторы PARP — класс противоопухолевых лекарственных препаратов, блокирующих ферменты поли(АДФ-рибоза)-полимеразы (PARP), которые участвуют в репарации одноцепочечных разрывов ДНК. Применяются преимущественно для лечения злокачественных новообразований, связанных с дефектами системы гомологичной рекомбинации, в первую очередь при мутациях генов BRCA1 и BRCA2.

¶Механизм действия

Ферменты семейства PARP распознают повреждения ДНК и запускают репарацию путём основания (base excision repair). Ингибиторы PARP конкурентно связываются с каталитическим доменом фермента и блокируют его активность, в результате чего одноцепочечные разрывы не устраняются и при репликации превращаются в двуцепочечные.

В нормальных клетках такие разрывы исправляются системой гомологичной рекомбинации, поэтому токсичность ограничена. В опухолевых клетках с дефицитом BRCA этот механизм не работает, и накопление двуцепочечных разрывов приводит к гибели клетки. Это явление называют синтетической летальностью — комбинацией двух независимых дефектов, каждый из которых по отдельности клетка переносит.

¶Представители

Олапариб стал первым одобренным представителем класса: в 2014 году он получил регистрацию в Европейском союзе, в 2015 году — в США.

¶Применение

Ингибиторы PARP используются в нескольких сценариях:

• Поддерживающая терапия после ответа на платиносодержащую химиотерапию при рецидиве рака яичников.
• Первая линия поддерживающего лечения при впервые выявленном распространённом раке яичников с мутацией BRCA.
• Метастатический HER2-негативный рак молочной железы с герминальной мутацией BRCA.
• Метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы с дефектами генов репарации.
• Рак поджелудочной железы с герминальной мутацией BRCA в качестве поддерживающей терапии.

Назначение проводится по результатам молекулярно-генетического тестирования, подтверждающего дефект соответствующих генов.

¶Побочные эффекты

Наиболее частые нежелательные явления — анемия, тромбоцитопения, нейтропения, тошнота, утомляемость, снижение аппетита. Реже наблюдаются миелодиспластический синдром и острый миелоидный лейкоз, что связывают с длительным подавлением репарации ДНК в клетках костного мозга. Требуется регулярный контроль показателей крови.

¶Ограничения и перспективы

Основная проблема класса — формирование резистентности: опухоль может восстанавливать функцию BRCA путём реверсивных мутаций либо компенсировать дефект другими путями репарации. Изучаются комбинации ингибиторов PARP с иммунотерапией, лучевой терапией и таргетными препаратами, а также новые поколения веществ, способных преодолевать устойчивость и проникать в центральную нервную систему.