Ингибиторы карбоангидразы: механизм и применение¶

Ингибиторы карбоангидразы — класс химических соединений, способных обратимо или необратимо блокировать активность фермента карбоангидразы (карбонат-дегидратазы, КФ 4.2.1.1), катализирующего обратимую гидратацию углекислого газа до бикарбоната и протона. Применяются в медицине как диуретики, антиглаукомные средства, противоэпилептические препараты, а также в физиологии и биохимии как инструменты изучения кислотно-основного равновесия.

¶Механизм действия

Карбоангидраза содержит в активном центре ион цинка, координированный тремя остатками гистидина и молекулой воды. Цинк поляризует воду, превращая её в гидроксид-ион, который атакует молекулу CO₂ с образованием бикарбоната. Ингибиторы связываются с ионом цинка и блокируют этот процесс.

Основные типы ингибиторов:

• Сульфаниламидные (неорганические) ингибиторы — сульфаниламид, ацетазоламид, метазоламид, этоксзоламид. Сульфонамидная группа (–SO₂NH₂) координируется с цинком, вытесняя гидроксид-ион.
• Тиолы и их производные — связываются с цинком через атом серы.
• Фенолы и карбоксилаты — блокируют канал переноса протона, не взаимодействуя напрямую с металлом.

Связывание в большинстве случаев обратимо; сила ингибирования выражается константой диссоциации (Ki), которая для ацетазоламида составляет наномолярные значения для изоформы CA II.

¶Изоформы и селективность

У человека известно 15 изоформ карбоангидразы (CA I–XV), различающихся локализацией и функцией. Наибольшее медицинское значение имеют:

Селективные ингибиторы (например, дорзоламид в отношении CA II) снижают системные побочные эффекты.

¶Применение

¶Глаукома

Ацетазоламид и дорзоламид уменьшают продукцию водянистой влаги в цилиарном теле, снижая внутриглазное давление. Применяются местно (капли) или системно при открытоугольной глаукоме.

¶Диурез и метаболический алкалоз

Ингибирование CA в проксимальных канальцах почек снижает реабсорбцию бикарбоната, вызывая щелочной диурез. Используется при отёках, метаболическом алкалозе, а также для коррекции pH при передозировке салицилатов.

¶Эпилепсия

Ацетазоламид применяется как вспомогательное средство при абсансах и некоторых формах фокальной эпилепсии; механизм связан с подкислением среды в нейронах и изменением возбудимости.

¶Горная болезнь

Ацетазоламид ускоряет акклиматизацию к гипоксии, стимулируя вентиляцию лёгких через метаболический ацидоз. Применяется для профилактики и лечения острой горной болезни.

¶Прочие области

Ингибиторы CA изучаются как противоопухолевые агенты (мишень — CA IX/XII в гипоксических опухолях), а также в диагностике (флуоресцентные сульфаниламиды).

¶Побочные эффекты

Типичные нежелательные реакции: парестезии, сонливость, метаболический ацидоз, гипокалиемия, аллергические реакции при сульфаниламидной непереносимости, образование камней в почках при длительном приёме.

¶История

Сульфаниламидный диурез впервые описан в 1930-х годах; ацетазоламид синтезирован в 1950 году и стал первым неорганическим диуретиком. Дальнейшее развитие привело к созданию топических ингибиторов для офтальмологии и селективных соединений для онкологии.