Ингибитор C1-эстеразы: функции и дефицит¶

Ингибитор C1-эстеразы (C1-ингибитор, C1-INH) — белок плазмы крови из семейства ингибиторов сериновых протеаз (серпинов), регулирующий активность системы комплемента, калликреин-кининовой системы, системы свёртывания и фибринолиза. Кодируется геном SERPING1, расположенным на длинном плече 11-й хромосомы. Наследственный или приобретённый дефицит этого белка приводит к ангиоотёкам.

¶Структура и механизм действия

C1-INH синтезируется преимущественно в печени, а также в моноцитах и фибробластах. В плазме он присутствует в концентрации примерно 0,15–0,35 г/л. Молекула имеет массу около 105 кДа и действует как суицидный субстрат: образует стабильный комплекс с ферментом-мишенью, после чего тот теряет активность.

Основные мишени ингибитора:

Ключевая физиологическая функция — сдерживание спонтанной активации C1 в плазме и ограничение выработки брадикинина, мощного вазодилататора, повышающего проницаемость сосудов.

¶Дефицит C1-ингибитора

Различают два принципиально разных состояния.

¶Наследственный ангиоотёк

Наследственный ангиоотёк (НАО) — аутосомно-доминантное заболевание, вызванное мутациями гена SERPING1. Встречается с частотой примерно 1:50 000. Выделяют два типа:

• I тип (около 85 % случаев) — снижение концентрации белка в плазме при его нормальной функциональной активности;
• II тип — нормальный уровень белка при утрате его функции.

Патогенез связан с неконтролируемым расщеплением кининогена калликреином и накоплением брадикинина, что вызывает отёк кожи, подкожной клетчатки и слизистых. Характерны рецидивирующие отёки конечностей, лица, кишечника (с абдоминальными болями) и гортани, представляющие угрозу асфиксии. Симптомы не сопровождаются крапивницей и часто не отвечают на антигистаминные препараты и глюкокортикоиды.

¶Приобретённый дефицит

Приобретённый ангиоотёк развивается при аутоиммунной выработке антител к C1-INH либо при лимфопролиферативных заболеваниях, потребляющих белок. Он встречается у взрослых, не имеет семейного анамнеза и может сочетаться с моноклональной гаммапатией.

¶Диагностика и терапия

Диагностика включает определение концентрации C4 (обычно снижена), уровня C1-INH и его функциональной активности, а также C1q (снижен при приобретённой форме). Генетическое тестирование подтверждает наследственный характер.

Терапия направлена на восполнение или стимуляцию ингибитора:

• препараты C1-ингибитора плазматического и рекомбинантного происхождения — для купирования острых атак и профилактики;
• икатибант — антагонист рецепторов брадикинина B2;
• ланаделумаб — моноклональное антитело к плазменному калликреину;
• ингибиторы калликреина и антифибринолитики (транексамовая кислота) в отдельных случаях;
• андрогены (даназол) исторически применялись для профилактики, но уступают современным средствам.

При отёке гортани требуется немедленное введение препарата C1-ингибитора; интубация может быть затруднена из-за деформации дыхательных путей.

¶Клиническое значение

C1-ингибитор — один из центральных регуляторов врождённого иммунитета и гемостаза. Его дефицит служит моделью для изучения роли брадикинина в патогенезе отёков. Современные таргетные препараты, блокирующие калликреин-кининовую систему, существенно снизили летальность и частоту обострений при наследственном ангиоотёке.