C1-ингибитор эстеразы: функции и дефицит¶

C1-ингибитор эстеразы (C1-ингибитор, C1-INH) — белок плазмы крови из группы ингибиторов сериновых протеаз (серпинов), который блокирует активность компонента C1 системы комплемента, а также ряда ферментов свёртывания, фибринолиза и кининовой системы. Основная физиологическая роль C1-INH — ограничение избыточной активации комплемента и предотвращение неконтролируемого образования вазоактивных пептидов. Наследственный или приобретённый дефицит этого белка приводит к рецидивирующим отёкам — наследственному ангиоотёку.

¶Молекулярные характеристики

C1-ингибитор синтезируется в печени и относится к суперсемейству серпинов (serine protease inhibitors). В плазме он присутствует в концентрации примерно 0,15–0,3 г/л. Молекула гликозилирована и существует в нескольких формах, включая внутриклеточную и секретируемую. Ген SERPING1, кодирующий белок, расположен на 11-й хромосоме (локус 11q12–q13.1).

¶Функции

C1-INH действует как «ловушка» для активных протеаз, образуя с ними необратимые комплексы. Основные мишени:

• C1r и C1s — сериновые протеазы комплекса C1 системы комплемента; их инактивация блокирует классический путь активации комплемента.
• Фактор XIIa (Хагемана) и калликреин — ферменты контактной (кининовой) системы, участвующие в образовании брадикинина.
• Фактор XIa и плазмин — компоненты свёртывания и фибринолиза.
• MASP-1 и MASP-2 — протеазы лектинового пути активации комплемента.

Ключевая функция в контексте патологии — контроль за продукцией брадикинина: при недостатке C1-INH калликреин не тормозится, что ведёт к избыточному образованию брадикинина и повышению проницаемости сосудов.

¶Дефицит

Различают два принципиально разных состояния.

¶Наследственный ангиоотёк (HAE)

Наследственный дефицит C1-INH — аутосомно-доминантное заболевание, обусловленное мутациями гена SERPING1. Выделяют два типа:

Клинически проявляется рецидивирующими отёками кожи, конечностей, лица, а также отёками слизистой желудочно-кишечного тракта (с болями, тошнотой) и гортани, которые могут быть опасны для жизни из-за риска асфиксии. Отёки не сопровождаются крапивницей и часто провоцируются стрессом, травмой, инфекцией, гормональными изменениями. Заболевание наследуется с частотой примерно 1 на 50 000 человек.

¶Приобретённый дефицит (AAE)

Приобретённый ангиоотёк связан с повышенным потреблением или разрушением C1-INH. Часто ассоциирован с лимфопролиферативными заболеваниями, моноклональными гаммапатиями или аутоантителами к C1-INH. В отличие от наследственной формы, дебютирует обычно после 40 лет и не имеет семейного анамнеза.

¶Диагностика и терапия

Диагностика включает определение уровня C4 (снижен при обоих типах), количественного содержания и функциональной активности C1-INH, а также генетическое тестирование при HAE. Для купирования острых приступов применяют концентрат C1-ингибитора, ингибиторы калликреина, антагонисты рецепторов брадикинина. Профилактика включает препараты C1-INH, а также ингибиторы плазмина и калликреина. Антигистаминные средства и глюкокортикоиды при брадикининовом механизме отёка малоэффективны, что отличает это состояние от аллергической крапивницы и ангиоотёка.

¶Клиническое значение

Понимание роли C1-ингибитора выходит за рамки наследственного ангиоотёка: белок рассматривается как маркер и участник патогенеза при сепсисе, некоторых аутоиммунных и онкологических процессах. Препараты на основе рекомбинантного и плазменного C1-INH применяются в заместительной терапии и изучаются в других областях, где важна регуляция комплемента и кининовой системы.