Гепарин: антикоагулянт прямого действия¶

Гепарин — естественно образующееся в организме человека и животных вещество класса антикоагулянтов прямого действия, представляющее собой смесь сульфатированных гликозаминогликанов (мукополисахаридов) с молекулярной массой от 3 до 40 кДа. В клинической практике применяется как лекарственное средство для профилактики и лечения тромбозов, а также в лабораторной диагностике для предотвращения свёртывания крови в образцах. Впервые выделен в 1916 году, в медицинскую практику вошёл в 1930-х годах и с тех пор остаётся одним из базовых препаратов неотложной и профилактической медицины.

¶История открытия

В 1916 году студент-медик Джей Маклин, работавший в лаборатории Уильяма Хауэлла в Университете Джонса Хопкинса, обнаружил, что экстракт печени содержит вещество, замедляющее свёртывание крови. Хауэлл предложил для него название «гепарин» (от греческого hepar — печень). В 1920-х годах сотрудники того же университета продолжили очистку вещества, а в 1930-х годах шведский исследователь Эрик Янсон совместно с фирмой Vitrum наладил производство первого коммерческого препарата. Широкое применение гепарина началось во время Второй мировой войны, когда он стал использоваться для профилактики послеоперационных тромбозов и при переливании крови.

¶Химическое строение и свойства

Гепарин относится к семейству гликозаминогликанов и представляет собой линейный полисахарид, состоящий из чередующихся остатков уроновой кислоты и глюкозамина, в высокой степени сульфатированных. Именно высокая плотность отрицательных сульфатных групп определяет его биологическую активность. Препарат выпускается в виде натриевой или кальциевой соли, хорошо растворим в воде, не всасывается в желудочно-кишечном тракте, поэтому вводится парентерально — внутривенно, внутримышечно или подкожно.

В организме гепарин синтезируется тучными клетками, в наибольшем количестве присутствует в печени, лёгких, стенках сосудов и кишечнике. Эндогенный гепарин участвует в регуляции гемостаза и ряда других физиологических процессов.

¶Механизм действия

Основной эффект гепарина связан с активацией антитромбина III — белка плазмы, инактивирующего ключевые ферменты свёртывания. Связываясь с антитромбином III, гепарин вызывает конформационные изменения его молекулы, многократно ускоряя инактивацию тромбина (фактора IIa) и фактора Xa. Это приводит к торможению образования фибрина и замедлению свёртывания крови. Помимо антикоагулянтного, гепарин обладает умеренным противовоспалительным, иммуносупрессивным и гиполипидемическим действием, а также способностью стимулировать липопротеинлипазу.

Действие гепарина зависит от присутствия в крови антитромбина III, поэтому при его врождённом или приобретённом дефиците эффективность препарата снижается.

¶Классификация

По молекулярной массе и способу получения различают:

К низкомолекулярным гепаринам относятся эноксапарин, дальтепарин, надропарин и другие. Они получаются путём химической или ферментативной деполимеризации нефракционированного гепарина.

¶Применение в медицине

Гепарин используется в следующих основных направлениях:

• Профилактика и лечение тромбозов — при тромбозе глубоких вен, тромбоэмболии лёгочной артерии, после хирургических вмешательств.
• Кардиология — при остром коронарном синдроме, инфаркте миокарда, нестабильной стенокардии, для поддержания проходимости коронарных сосудов при ангиопластике.
• Экстракорпоральные методы — для предотвращения свёртывания крови в аппаратах искусственного кровообращения, при гемодиализе, плазмаферезе.
• Лабораторная диагностика — добавление гепарина в пробирки для получения плазмы при биохимических исследованиях.
• Местное применение — мази и гели с гепарином для рассасывания гематом и уменьшения отёков.

Для нейтрализации избыточного действия гепарина используется протамина сульфат, образующий с ним неактивный комплекс.

¶Побочные эффекты и противопоказания

Наиболее серьёзным осложнением гепаринотерапии является гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ) — иммуноопосредованное состояние, при котором образуются антитела к комплексу гепарина с фактором 4 тромбоцитов, что парадоксально ведёт к тромбообразованию. Риск выше при применении нефракционированного гепарина.

Другие нежелательные реакции:

• кровотечения различной локализации;
• остеопороз при длительном применении;
• аллергические реакции;
• повышение уровня трансаминаз;
• гиперальдостеронизм и гиперкалиемия.

Противопоказания включают активное кровотечение, гемофилию, тромбоцитопению, недавние внутричерепные кровоизлияния, тяжёлую гипертензию, язвенную болезнь в стадии обострения.

¶Контроль и дозирование

Доза нефракционированного гепарина подбирается индивидуально под контролем активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), которое должно превышать норму в 1,5–2,5 раза. Низкомолекулярные гепарины в большинстве случаев не требуют рутинного лабораторного контроля, однако при почечной недостаточности и у беременных может потребоваться определение анти-Ха активности.

¶Значение

Гепарин остаётся одним из наиболее востребованных антикоагулянтов в мире. Его открытие положило начало целому направлению антитромботической терапии, а разработка низкомолекулярных форм существенно повысила безопасность и удобство применения. Современные исследования направлены на создание синтетических аналогов с предсказуемым действием и сниженным риском иммунных осложнений.