Гастромукопротеин: внутренний фактор Касла¶

Гастромукопротеин (также известный как внутренний фактор Касла, внутренний фактор, IF) — это гликопротеин, вырабатываемый париетальными клетками слизистой оболочки желудка. Его основная биологическая функция заключается в связывании витамина B12 (кобаламина) и обеспечении его всасывания в подвздошной кишке. Без этого белка витамин B12 не может быть усвоен организмом, что приводит к развитию мегалобластной анемии и неврологическим нарушениям. Открытие этого вещества стало важной вехой в гематологии и гастроэнтерологии.

¶История открытия

В начале XX века пернициозная (злокачественная) анемия считалась смертельным заболеванием. В 1920-х годах американский врач Джордж Уиппл предположил, что причиной болезни является недостаток какого-то вещества, содержащегося в печени. За эту работу он получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 1934 году (совместно с Джорджем Майнотом и Уильямом Мёрфи).

В 1929 году американский гематолог Уильям Касл провёл серию экспериментов, в ходе которых установил, что для нормального кроветворения необходимы два фактора: внешний, поступающий с пищей (содержится в мясе, печени), и внутренний, вырабатываемый организмом. Внешний фактор позже был идентифицирован как витамин B12, а внутренний — как гастромукопротеин. В 1948 году витамин B12 был выделен в кристаллическом виде, а в 1950-х годах была подтверждена роль гастромукопротеина в его транспорте. В 1972 году структура внутреннего фактора была детально изучена.

¶Химическая структура и свойства

Гастромукопротеин представляет собой гликопротеин с молекулярной массой около 45–60 кДа. Он состоит из двух основных частей: белковой (апопротеин) и углеводной. Белковая часть отвечает за связывание витамина B12, а углеводный компонент обеспечивает устойчивость к протеолитическим ферментам желудочно-кишечного тракта.

Молекула гастромукопротеина имеет высокое сродство к кобаламину. Один моль белка связывает один моль витамина B12. Связывание происходит в присутствии ионов кальция при нейтральном или слабощелочном pH. В кислой среде желудка комплекс не образуется, поэтому витамин B12, поступающий с пищей, сначала связывается с другими белками (например, с гаптокоррином слюны), а затем в двенадцатиперстной кишке под действием протеаз высвобождается и соединяется с гастромукопротеином.

¶Синтез и секреция

Гастромукопротеин синтезируется в париетальных (обкладочных) клетках фундальных желёз желудка. Эти же клетки вырабатывают соляную кислоту и пепсиноген. Секреция внутреннего фактора стимулируется гистамином, гастрином и ацетилхолином — теми же агентами, которые усиливают продукцию соляной кислоты.

Важно отметить, что синтез гастромукопротеина и соляной кислоты — это разные процессы, хотя они и происходят в одних клетках. При атрофическом гастрите с потерей париетальных клеток страдает выработка обоих компонентов, что ведёт к нарушению всасывания витамина B12. Суточная продукция внутреннего фактора у здорового взрослого человека составляет примерно 2–5 мг, что значительно превышает минимальные потребности организма.

¶Механизм действия

Процесс усвоения витамина B12 с участием гастромукопротеина включает несколько этапов:

1. Высвобождение из пищи. В желудке под действием соляной кислоты и пепсина витамин B12 отделяется от белков пищи.
2. Связывание с гаптокоррином. В слюне и желудочном соке присутствует гаптокоррин (R-белок), который временно связывает витамин B12, защищая его от разрушения.
3. Образование комплекса. В двенадцатиперстной кишке протеазы поджелудочной железы разрушают гаптокоррин, и витамин B12 соединяется с гастромукопротеином.
4. Транспорт и всасывание. Комплекс «гастромукопротеин — витамин B12» достигает подвздошной кишки, где связывается со специфическими рецепторами (кубилин-комплекс) на щёточной кайме энтероцитов. Затем происходит эндоцитоз, и витамин B12 проникает в кровь.
5. Транспорт в крови. В крови витамин B12 связывается с транскобаламином II и доставляется в костный мозг, печень и другие ткани.

¶Клиническое значение

Нарушение выработки гастромукопротеина лежит в основе нескольких заболеваний:

• Пернициозная анемия. Аутоиммунное заболевание, при котором антитела разрушают париетальные клетки или блокируют внутренний фактор. Развивается мегалобластная анемия, атрофический гастрит, неврологические расстройства (фуникулярный миелоз).
• Атрофический гастрит. Хроническое воспаление слизистой желудка с потерей париетальных клеток приводит к дефициту внутреннего фактора.
• Гастрэктомия. После удаления желудка синтез гастромукопротеина прекращается, поэтому пациентам требуется пожизненная заместительная терапия витамином B12 (инъекции).
• Синдром Имерслунд-Гресбека. Редкое наследственное заболевание, при котором нарушается всасывание комплекса в подвздошной кишке из-за дефекта рецепторов.

Для диагностики дефицита внутреннего фактора используются анализы на антитела к париетальным клеткам и к внутреннему фактору, а также тест Шиллинга (в настоящее время применяется редко). Лечение заключается в парентеральном введении витамина B12 (цианокобаламина или гидроксокобаламина).

¶Терапевтическое применение

Препараты гастромукопротеина в прошлом использовались для лечения пернициозной анемии, однако с появлением инъекционных форм витамина B12 их применение сократилось. В настоящее время внутренний фактор входит в состав некоторых пищевых добавок и комбинированных препаратов для перорального приёма витамина B12, особенно для пациентов с нарушением всасывания. Однако эффективность таких добавок при тяжёлом дефиците внутреннего фактора ограничена.

¶Интересные факты

• Гастромукопротеин устойчив к действию пищеварительных ферментов, что позволяет ему беспрепятственно достигать подвздошной кишки.
• Витамин B12 — единственный водорастворимый витамин, который запасается в печени в значительных количествах (до 2–5 мг), поэтому дефицит развивается медленно, в течение нескольких лет.
• Внутренний фактор человека способен связывать витамин B12 и у некоторых других млекопитающих, но не наоборот.
• Название «гастромукопротеин» отражает его происхождение (желудок) и связь со слизью (мукопротеин).