Кобаламины: строение, функции и применение¶

Кобаламины — группа природных и синтетических корриноидных соединений, в основе молекулы которых лежит кобальтсодержащий макроцикл коррина. Наиболее известным представителем группы является витамин B₁₂ (цианокобаламин), однако к кобаламинам относят также гидроксокобаламин, метилкобаламин, аденозилкобаламин и ряд других производных. Эти вещества играют ключевую роль в обмене веществ у животных, участвуют в кроветворении и функционировании нервной системы, а также применяются в медицине и биотехнологии.

¶Химическое строение

Молекула кобаламина состоит из нескольких структурных блоков:

• Корриновое ядро — макроциклическая система из четырёх восстановленных пиррольных колец, соединённых между собой. В отличие от порфиринового ядра гема, кольца в коррине соединены напрямую, что делает макроцикл более компактным и жёстким.
• Атом кобальта — расположен в центре корринового кольца и координирован четырьмя атомами азота. Степень окисления кобальта может изменяться, что лежит в основе каталитической активности кобаламинов.
• Нуклеотидный фрагмент — 5,6-диметилбензимидазол, присоединённый к коррину через рибозу и фосфатную группу.
• Верхний (β) лиганд — переменная группа, определяющая конкретную форму кобаламина. В цианокобаламине это цианогруппа (CN), в гидроксокобаламине — гидроксильная группа (OH), в метилкобаламине — метильная группа (CH₃), в аденозилкобаламине — 5'-дезоксиаденозильный остаток.

Именно вариабельность β-лиганда обусловливает разнообразие кобаламинов и их биологические функции. Молекулярная масса цианокобаламина составляет около 1355 г/моль; соединение содержит редкий для живых систем элемент — кобальт.

¶Биологическая роль

Кобаламины выступают коферментами двух важнейших ферментативных реакций в организме человека и животных.

Первая реакция связана с синтезом метионина и регенерацией тетрагидрофолата, необходимого для синтеза нуклеотидов. Вторая обеспечивает утилизацию метилмалоновой кислоты и участие её производных в цикле Кребса. Нарушение этих процессов приводит к накоплению гомоцистеина и метилмалоновой кислоты, что лежит в основе биохимической диагностики дефицита витамина B₁₂.

Кроме того, кобаламины участвуют в кроветворении: они необходимы для нормального созревания эритроцитов в костном мозге. При их недостатке развивается мегалобластная анемия, а также неврологические нарушения, связанные с демиелинизацией нервных волокон.

¶Источники и синтез

Синтезировать кобаламины способны только некоторые микроорганизмы — бактерии и археи. Животные и растения такой способностью не обладают. Основные продуценты в промышленности — бактерии родов Propionibacterium и Pseudomonas, а также Streptomyces. В природе витамин B₁₂ накапливается в организмах животных, питающихся бактериально обсеменённой пищей или получающих его от симбиотической микрофлоры кишечника.

Основные пищевые источники для человека:

• печень и почки животных;
• мясо, рыба, морепродукты;
• яйца, молоко и молочные продукты.

Растительная пища практически не содержит кобаламинов, поэтому строгие вегетарианцы и веганы нуждаются в дополнительном приёме витамина B₁₂ или обогащённых продуктов.

¶Применение

¶Медицина

В клинической практике применяются препараты цианокобаламина и гидроксокобаламина. Показания включают:

• лечение и профилактику B₁₂-дефицитной анемии;
• неврологические заболевания, связанные с дефицитом витамина;
• состояния после резекции желудка или кишечника, нарушающие всасывание;
• отравления цианидами (гидроксокобаламин используется как антидот, связывающий цианид-ион).

Препараты вводят внутримышечно, подкожно или внутривенно; пероральные формы применяются при сохранной способности кишечника к всасыванию.

¶Биотехнология и аналитика

Кобаламины используются в микробиологических средах для культивирования микроорганизмов, нуждающихся в этом факторе роста. В аналитической химии производные кобаламина применяются как компоненты иммуноферментных тест-систем и биосенсоров. Способность кобаламинов обратимо связывать различные лиганды используется при создании катализаторов и молекулярных рецепторов.

¶Дефицит и диагностика

Недостаток кобаламинов развивается при:

• недостаточном поступлении с пищей (веганство, несбалансированное питание);
• нарушении всасывания (атрофический гастрит, дефицит внутреннего фактора Касла, целиакия, болезнь Крона);
• инвазии ленточным червём Diphyllobothrium latum;
• приёме некоторых лекарств (метформин, ингибиторы протонной помпы).

Лабораторная диагностика включает определение концентрации витамина B₁₂ в сыворотке крови, уровня метилмалоновой кислоты и гомоцистеина, а также общего анализа крови (выявление макроцитоза и гиперсегментации нейтрофилов).

¶Историческая справка

Существование неизвестного фактора, предотвращающего пернициозную анемию, было установлено в 1920-х годах Джорджем Уиплом, Джорджем Майнотом и Уильямом Мёрфи, получившими за это Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 1934 году. В 1948 году Эдвард Рикс и Карл Фолкерс независимо выделили кристаллический витамин B₁₂ из печени. Полный химический синтез кобаламина осуществил Роберт Вудворд с сотрудниками в 1972 году; за установление строения молекулы Дороти Ходжкин получила Нобелевскую премию по химии в 1964 году.

¶Безопасность

Кобаламины относятся к низкотоксичным соединениям; водорастворимая природа способствует их выведению с мочой. Аллергические реакции на препараты встречаются редко. При парентеральном введении возможны местные реакции. Избыточное поступление, как правило, не приводит к серьёзным последствиям, поскольку всасывание регулируется физиологическими механизмами.