Фосфомицин как антибактериальный препарат¶

Фосфомицин — синтетический антибактериальный препарат широкого спектра действия, относящийся к группе производных фосфоновой кислоты. Он применяется главным образом для лечения неосложнённых инфекций мочевыводящих путей и занимает особое место среди уроантисептиков благодаря уникальному механизму действия, отсутствию перекрёстной резистентности с другими классами антибиотиков и возможности однократного приёма. Препарат был выделен из продуктов жизнедеятельности некоторых штаммов Streptomyces в 1969 году и с тех пор вошёл в клиническую практику во многих странах.

¶История открытия

Фосфомицин был обнаружен в 1969 году в ходе скрининга антибиотиков, продуцируемых актиномицетами. Исследователи выделили вещество из культуральной жидкости Streptomyces fradiae, а также независимо получили его из Streptomyces viridochromogenes. Соединение получило название «фосфомицин» (первоначально — фосфономицин) благодаря наличию в структуре фосфонатной группы. В дальнейшем был разработан промышленный синтез, и препарат стал выпускаться в виде натриевой соли и в форме кальциевой соли (фосфомицина трометамол). С 1980-х годов фосфомицин применяется в клинической практике, преимущественно в урологии.

¶Химическая структура и механизм действия

По химическому строению фосфомицин представляет собой цис-1,2-эпоксипропилфосфоновую кислоту — низкомолекулярное соединение с молекулярной массой около 138 г/моль. Ключевой элемент структуры — фосфонатная группа, которая имитирует фосфатную группу природного субстрата.

Механизм действия фосфомицина уникален среди антибактериальных средств. Он необратимо ингибирует фермент MurA (UDP-N-ацетилглюкозамин-енолпирувилтрансферазу), катализирующий первый этап биосинтеза пептидогликана — основного компонента клеточной стенки бактерий. Фосфомицин связывается с цистеиновым остатком активного центра фермента и блокирует образование N-ацетилмурамовой кислоты. В результате нарушается синтез клеточной стенки, и бактериальная клетка лизируется. Поскольку этот механизм отличается от действия бета-лактамов, гликопептидов и других ингибиторов синтеза клеточной стенки, перекрёстная резистентность с ними отсутствует.

Действие фосфомицина бактерицидное. Препарат активен в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, включая Escherichia coli, Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, а также ряда внутриклеточных возбудителей.

¶Спектр активности

Фосфомицин проявляет активность против широкого круга микроорганизмов:

Препарат устойчив к действию бета-лактамаз и не разрушается большинством бактериальных ферментов. Устойчивость к фосфомицину развивается медленно и связана главным образом с мутациями гена murA, снижением проницаемости клеточной стенки или активным выведением вещества.

¶Лекарственные формы и применение

Фосфомицин выпускается в нескольких формах:

• Фосфомицина трометамол — порошок для приготовления раствора для приёма внутрь (гранулы), применяется однократно при неосложнённых инфекциях мочевыводящих путей.
• Фосфомицин натрия — порошок для приготовления раствора для внутривенного введения, используется при тяжёлых системных инфекциях.
• Фосфомицина кальция — таблетированная форма, применяемая в некоторых странах.

Основное показание — острые неосложнённые инфекции нижних мочевыводящих путей (цистит) у женщин, вызванные чувствительными штаммами E. coli и Enterococcus faecalis. Однократный приём 3 г фосфомицина трометамола обеспечивает высокую концентрацию препарата в моче в течение 24–48 часов, что делает его удобным для терапии, приверженность которой особенно важна.

Внутривенная форма применяется при осложнённых инфекциях мочевыводящих путей, остеомиелите, эндокардите, менингите и других тяжёлых инфекциях, в том числе вызванных полирезистентными возбудителями, в составе комбинированной терапии.

¶Фармакокинетика

При пероральном приёме фосфомицина трометамола биодоступность составляет около 30–40%. Препарат не связывается с белками плазмы, не метаболизируется и выводится преимущественно почками в неизменённом виде, создавая высокие концентрации в моче. Период полувыведения составляет около 5–6 часов. При внутривенном введении фосфомицин натрия распределяется в большинстве тканей и жидкостей организма, проникает через гематоэнцефалический барьер при воспалении мозговых оболочек.

¶Побочные эффекты и противопоказания

Фосфомицин обычно хорошо переносится. Наиболее частые нежелательные реакции при пероральном приёме — диарея, тошнота, головная боль, вагинит. При внутривенном введении возможны флебит, сыпь, повышение активности печёночных ферментов, редко — ангионевротический отёк, анафилаксия, нарушения кроветворения.

Противопоказания включают повышенную чувствительность к компонентам препарата, тяжёлую почечную недостаточность (для некоторых форм требуется коррекция дозы). При беременности и в период грудного вскармливания применение возможно при наличии строгих показаний под контролем врача.

¶Место в клинической практике

Фосфомицин рассматривается как препарат первой линии при неосложнённых инфекциях мочевыводящих путей во многих национальных рекомендациях. Его преимущества — однократный приём, низкая частота побочных эффектов, сохранение активности против многих полирезистентных штаммов. Внутривенная форма включена в схемы лечения инфекций, вызванных метициллинрезистентным Staphylococcus aureus и ванкомицинрезистентными энтерококками, в комбинации с другими средствами.

Ограничением остаётся относительно узкий спектр при пероральном применении и недостаточная изученность при некоторых локализациях инфекций. Тем не менее фосфомицин сохраняет значение как важный резервный и специализированный антибактериальный препарат.