Фебуксостат Органика¶

Фебуксостат — международное непатентованное наименование (МНН) лекарственного средства из группы непуриновых ингибиторов ксантиноксидазы, применяемого для снижения концентрации мочевой кислоты в крови при гиперурикемии и подагре. Под маркой «Фебуксостат Органика» препарат выпускается российской фармацевтической компанией «Органика» (АО «Органика», Кемерово) в виде таблеток, покрытых плёночной оболочкой, в дозировках 40, 80 и 120 мг. Действующее вещество — фебуксостат — было разработано японской компанией Teijin и впервые одобрено в 2008–2009 годах; после истечения патентной защиты появились воспроизведённые (дженерические) препараты, к числу которых относится и продукт «Органики».

¶Действующее вещество

Фебуксостат — производное 2-арилтиазола, селективный непуриновый ингибитор фермента ксантиноксидазы (XO). Фермент катализирует две заключительные реакции пуринового обмена — превращение гипоксантина в ксантин и ксантина в мочевую кислоту. Блокируя активный центр XO, фебуксостат снижает образование мочевой кислоты из пуриновых предшественников, что ведёт к уменьшению её сывороточной концентрации.

В отличие от аллопуринола, также ингибирующего ксантиноксидазу, фебуксостат имеет непуриновую структуру и образует с ферментом иной тип связи — он занимает канал доступа к молибденовому кофактору, не взаимодействуя напрямую с металлом. Это обеспечивает высокую селективность и позволяет применять препарат у части пациентов с непереносимостью или недостаточной эффективностью аллопуринола. Молекулярная масса фебуксостата — около 316,4 г/моль; он практически нерастворим в воде, хорошо растворим в диметилсульфоксиде.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь фебуксостат быстро и почти полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта; биодоступность составляет порядка 49 %. Максимальная концентрация в плазме достигается через 1–1,5 часа. Приём пищи высокой калорийности может несколько замедлять всасывание, но не влияет на общую экспозицию. Связывание с белками плазмы — около 99 %, преимущественно с альбумином. Метаболизм осуществляется главным образом путём конъюгации с глюкуроновой кислотой (ферменты UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9) и в меньшей степени — через окисление цитохромом P450 (изоформы CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9). Период полувыведения — 5–8 часов; выводится преимущественно почками и через кишечник. У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) и при выраженных нарушениях функции печени режим дозирования требует коррекции.

¶Показания и режим дозирования

Основные показания к применению:

• хроническая гиперурикемия у пациентов с подагрой, в том числе при наличии отложений уратов (тофусов);
• профилактика и лечение гиперурикемии у пациентов после трансплантации органов, получающих терапию, повышающую уровень мочевой кислоты;
• гиперурикемия при синдроме Лёша — Нихана (в ряде национальных рекомендаций).

Стандартная начальная доза — 40 мг один раз в сутки независимо от приёма пищи. При недостаточном снижении мочевой кислоты через 2–4 недели дозу повышают до 80 мг, при необходимости — до 120 мг. У пациентов с нарушением функции почек лёгкой и средней степени тяжести коррекция не требуется; при клиренсе креатинина ниже 30 мл/мин препарат применяют с осторожностью. Целевой уровень мочевой кислоты в сыворотке обычно составляет менее 360 мкмоль/л (6 мг/дл), а при тяжёлой подагре — менее 300 мкмоль/л.

¶Безопасность и нежелательные реакции

Наиболее часто в клинических исследованиях регистрировались обострения подагры в первые недели терапии (связаны с мобилизацией уратов из депо), нарушения функции печени, диарея, тошнота, головная боль, кожная сыпь. Серьёзные нежелательные реакции включают гепатотоксичность, тяжёлые кожные реакции (синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), сердечно-сосудистые события. В исследованиях CARES и FAST сопоставлялась кардиоваскулярная безопасность фебуксостата и аллопуринола; результаты трактуются неоднозначно, что отражено в инструкциях по применению и рекомендациях регуляторов. Пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями препарат назначают после оценки соотношения пользы и риска.

Препарат противопоказан при гиперчувствительности к компонентам, при одновременном применении с азатиоприном и меркаптопурином (риск тяжёлой миелосупрессии), а также в период беременности и грудного вскармливания. Не рекомендуется назначать фебуксостат пациентам с бессимптомной гиперурикемией без подагры.

¶Препарат «Фебуксостат Органика»

«Фебуксостат Органика» — воспроизведённый лекарственный препарат (дженерик), выпускаемый АО «Органика» (Кемерово). Компания основана в 1961 году и специализируется на производстве готовых лекарственных форм; в её портфеле — препараты кардиологического, неврологического, гастроэнтерологического и ревматологического профиля. Выпуск фебуксостата стал возможен после истечения патентной защиты на оригинальное средство, что соответствует мировой практике вывода на рынок дженериков и снижения стоимости терапии.

Препарат зарегистрирован в Российской Федерации и включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) в соответствующей лекарственной форме. Выпускается в виде таблеток, покрытых плёночной оболочкой, по 40, 80 и 120 мг в упаковках по 28, 30, 56 или 90 штук в зависимости от производителя и партии. Взаимозаменяемость с оригинальным препаратом подтверждается данными исследования биоэквивалентности, требуемого при регистрации воспроизведённых средств в рамках Евразийского экономического союза.

¶Место в терапии

Фебуксостат рассматривается как препарат второй линии при непереносимости или недостаточной эффективности аллопуринола, а также как средство выбора у пациентов с хронической болезнью почек, у которых титрование аллопуринола затруднено. Наличие дженериков, включая «Фебуксостат Органика», расширяет доступность терапии, поскольку стоимость воспроизведённых препаратов, как правило, ниже оригинальных. Назначение, подбор дозы и мониторинг уровня мочевой кислоты, печёночных ферментов и функции почек осуществляет врач; самолечение недопустимо.