Фарипиравир — противовирусный препарат¶

Фарипиравир — синтетический противовирусный препарат, разработанный японской фармацевтической компанией Fujifilm Toyama Chemical. Относится к классу низкомолекулярных ингибиторов РНК-зависимой РНК-полимеразы и применяется для терапии гриппа, а также изучается в качестве средства против ряда других вирусных инфекций. Международное непатентованное наименование — favipiravir; торговые названия включают Avigan, T-705 и ряд локальных марок.

¶История разработки

Соединение T-705 было синтезировано в конце 1990-х — начале 2000-х годов в исследовательских лабораториях Toyama Chemical (позднее вошла в состав Fujifilm). Первоначально препарат создавался как средство против гриппа, устойчивого к существующим противовирусным средствам, в первую очередь к осельтамивиру. В 2014 году фарипиравир был одобрен в Японии для применения при пандемическом гриппе — при условии, что другие препараты оказались неэффективны или недостаточно доступны.

Значительную роль в известности препарата сыграла вспышка лихорадки Эбола в Западной Африке в 2014–2016 годах, когда фарипиравир использовался в рамках клинических испытаний и программ экстренного доступа. Позднее препарат привлекал внимание в связи с пандемией COVID-19, вызванной коронавирусом SARS-CoV-2.

¶Механизм действия

Фарипиравир представляет собой пролекарство: в организме он превращается в активную форму — рибозилтрифосфат фарипиравира (T-705-RTP). Этот метаболит структурно имитирует природные пуриновые нуклеотиды (в частности, гуанозинтрифосфат) и конкурирует с ними за связывание с вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразой.

Встраиваясь в растущую цепь вирусной РНК, препарат препятствует её дальнейшему удлинению, что приводит к нарушению репликации генома вируса. Такой механизм называют «летальным мутагенезом» или ингибированием синтеза РНК. Поскольку фермент-мишень присутствует у многих РНК-содержащих вирусов, препарат обладает широким спектром активности in vitro.

¶Спектр активности

В лабораторных исследованиях фарипиравир демонстрировал активность против широкого круга РНК-вирусов:

• вирусы гриппа типов A, B и C, включая штаммы, устойчивые к осельтамивиру и амантадину;
• вирус Эбола и другие филовирусы;
• вирусы Марбург;
• аренавирусы (в том числе возбудители лихорадки Ласса);
• буньявирусы;
• некоторые альфавирусы;
• коронавирусы, включая SARS-CoV-2 (данные in vitro);
• вирус бешенства и ряд других.

Следует учитывать, что активность in vitro не всегда подтверждается в клинических исследованиях, поэтому спектр одобренных показаний значительно уже лабораторного.

¶Применение

Основное одобренное показание — лечение гриппа в Японии, причём с ограничениями по применению. Препарат не рекомендован для широкого использования у беременных и женщин детородного возраста из-за данных о тератогенности, полученных в исследованиях на животных.

В ряде стран (в том числе в России, Индии, Японии) фарипиравир применялся в схемах терапии COVID-19 в период пандемии. Однако крупные рандомизированные исследования дали противоречивые результаты: часть из них не подтвердила значимого снижения смертности или сокращения сроков госпитализации у пациентов с COVID-19. Вследствие этого регуляторные органы ряда стран не одобрили препарат для лечения коронавирусной инфекции, а Всемирная организация здравоохранения не включила его в перечень рекомендованных средств.

¶Формы выпуска и дозирование

Препарат выпускается преимущественно в форме таблеток для приёма внутрь. Схемы дозирования зависят от показания: при гриппе курс обычно составляет несколько дней с ударной нагрузочной дозой в первый день. При COVID-19 в разных странах применялись различные протоколы, что отражает отсутствие единого стандарта.

¶Побочные эффекты и безопасность

К наиболее частым нежелательным реакциям относят:

• повышение уровня печёночных ферментов (трансаминаз);
• желудочно-кишечные расстройства;
• гиперурикемию (повышение уровня мочевой кислоты);
• головную боль, головокружение;
• снижение числа лейкоцитов и нейтрофилов.

Ключевые ограничения связаны с репродуктивной токсичностью: в доклинических исследованиях выявлены эмбриотоксические и тератогенные эффекты. Поэтому применение при беременности противопоказано, а пациенткам детородного возраста рекомендуется использовать надёжную контрацепцию в период лечения. Препарат также требует осторожности при нарушениях функции печени и почек.

¶Правовой статус

Фарипиравир не зарегистрирован в США и большинстве стран Европейского союза в качестве лекарственного средства для широкого применения. В Японии он одобрен с ограничениями. В России и Индии зарегистрированы собственные дженерики, применявшиеся в том числе в период пандемии COVID-19. Статус препарата в разных юрисдикциях остаётся предметом дискуссий в медицинском сообществе.

¶Научное значение

Фарипиравир рассматривается как пример препарата широкого спектра действия, иллюстрирующий возможности нуклеозидных аналогов в борьбе с РНК-вирусами. Его изучение стимулировало исследования по созданию противовирусных средств, нацеленных на консервативные участки вирусных полимераз, что важно для подготовки к будущим эпидемиям. Вместе с тем опыт применения при COVID-19 показал ограничения подхода: активность в клеточных культурах не гарантирует клинической эффективности, а профиль безопасности требует взвешенной оценки соотношения пользы и риска.