Энзапроста — ингибитор протеасом¶

Энзапроста (международное непатентованное наименование; также известна под кодовым обозначением ONX-0912) — синтетическое противоопухолевое лекарственное средство из группы обратимых ингибиторов протеасом, предназначенное для перорального применения. Относится к классу малых молекул, избирательно подавляющих химотрипсинподобную активность 20S-протеасомы — белкового комплекса, отвечающего за деградацию убиквитинированных белков в клетке. Препарат разрабатывался американской биофармацевтической компанией Onyx Pharmaceuticals (позднее вошла в состав Amgen) для лечения гематологических злокачественных новообразований.

¶Общие сведения

Энзапроста представляет собой борсодержащее соединение — пептидный боронатный эфир. Химическое название отражает её структуру: это производное бороновой кислоты, ковалентно и обратимо связывающееся с треониновым остатком активного центра протеасомы. Молекулярная формула — C₂₅H₃₄BN₃O₅, молекулярная масса — около 467 г/моль. Вещество плохо растворимо в воде, что потребовало разработки специальной лекарственной формы.

В отличие от первого поколения ингибиторов протеасом, применявшихся исключительно внутривенно, энзапроста создавалась как пероральный препарат, что упрощает схему введения и снижает нагрузку на медицинский персонал.

¶Механизм действия

Протеасома — мультиферментный комплекс, обеспечивающий контролируемый протеолиз внутриклеточных белков. Она регулирует клеточный цикл, апоптоз, ответ на окислительный стресс и процессинг антигенов. Опухолевые клетки часто зависят от повышенной активности протеасом, поскольку нуждаются в быстрой элиминации регуляторных белков, в частности ингибитора NF-κB — IκB.

Энзапроста обратимо связывается с β5-субъединицей 20S-протеасомы, блокируя её химотрипсинподобную активность. Это приводит к накоплению в клетке убиквитинированных белков, торможению активации фактора транскрипции NF-κB, остановке клеточного цикла в фазе G2/M и запуску апоптоза. Обратимость связывания отличает энзапросту от необратимого ингибитора бортезомиба и, по данным разработчиков, снижает частоту некоторых побочных эффектов, в частности периферической нейропатии.

¶История разработки

Доклинические исследования энзапросты велись в 2000-х годах. В 2010 году Onyx Pharmaceuticals начала программу клинических испытаний. Препарат изучался в основном при множественной миеломе — злокачественном заболевании плазматических клеток костного мозга.

Ключевым этапом стало исследование фазы III, в котором энзапроста в комбинации с дексаметазоном сравнивалась с бортезомибом у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой. В 2012 году компания объявила о досрочном прекращении набора участников: промежуточный анализ показал, что комбинация с энзапростом не превосходит контроль по выживаемости без прогрессирования. В 2013 году программа была окончательно остановлена, и препарат не вышел на рынок.

¶Клинические исследования

Энзапроста тестировалась как в монотерапии, так и в комбинациях:

Основными нежелательными явлениями в испытаниях были тромбоцитопения, анемия, диарея, тошнота, утомляемость и периферическая нейропатия. Часть этих эффектов характерна для всего класса ингибиторов протеасом.

¶Место в классе ингибиторов протеасом

Ингибиторы протеасом делятся на две группы:

• Бортезомиб — первый одобренный препарат класса (2003), вводится внутривенно или подкожно, необратимый ингибитор.
• Карфилзомиб — одобрен в 2012 году, внутривенный, необратимый.
• Иксазомиб — пероральный препарат, одобрен в 2015 году.
• Энзапроста — пероральный обратимый ингибитор, разработка прекращена.

Таким образом, энзапроста стала одним из первых кандидатов на роль перорального ингибитора протеасом, но уступила место иксазомибу, который успешно прошёл регистрацию.

¶Значение и итоги

Несмотря на неудачу в фазе III, энзапроста сыграла заметную роль в развитии класса. Она подтвердила принципиальную возможность создания пероральных боронатсодержащих ингибиторов протеасом с приемлемым профилем безопасности и обратимым механизмом действия. Опыт её испытаний повлиял на дизайн последующих исследований и на разработку препаратов следующего поколения.

Научные публикации по энзапросте остаются частью онкологической литературы и цитируются в обзорах по терапии множественной миеломы и по химии боронатных ингибиторов. Препарат не зарегистрирован ни в одной стране и в клинической практике не применяется.