Диметилфумарат как лекарственное средство¶

Диметилфумарат — органическое соединение, сложный эфир фумаровой кислоты и метанола с формулой C₆H₈O₄. Применяется главным образом как лекарственное средство для лечения рассеянного склероза и тяжёлого псориаза; относится к классу иммуномодулирующих препаратов, производных фумаровой кислоты.

¶Химические свойства

Диметилфумарат (диметил (E)-бутендиоат) представляет собой бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок. Молярная масса — 144,13 г/моль. Соединение плохо растворимо в воде, но хорошо растворяется в органических растворителях. Молекула содержит двойную связь в транс-конфигурации и две сложноэфирные группы, что обусловливает его способность выступать донором метильных групп в реакциях трансалкилирования. При гидролизе распадается на фумаровую кислоту и метанол. Вещество чувствительно к свету и влаге, поэтому хранится в защищённой упаковке.

¶История

Фумаровая кислота и её эфиры известны с XIX века, однако их медицинское применение началось случайно. В 1959 году немецкий химик Вальтер Швайкхардт, работая с солями фумаровой кислоты, обнаружил их терапевтический эффект при псориазе. В дальнейшем смеси эфиров фумаровой кислоты использовались в Германии для лечения псориаза на протяжении десятилетий. Отдельное изучение диметилфумарата как более стабильного и стандартизированного соединения привело к созданию препарата, одобренного в 2013 году Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для лечения рецидивирующего рассеянного склероза. В Европе соответствующие препараты были одобрены в 2014 году.

¶Механизм действия

Точный механизм до конца не установлен. Считается, что диметилфумарат и его метаболит монометилфумарат активируют сигнальный путь Nrf2 — транскрипционного фактора, регулирующего экспрессию антиоксидантных и противовоспалительных генов. Это приводит к снижению окислительного стресса и модуляции иммунного ответа, в частности к сдвигу баланса T-лимфоцитов от провоспалительных (Th1, Th17) к противовоспалительным (Th2). Кроме того, препарат оказывает влияние на миграцию иммунных клеток и продукцию цитокинов. Эффект реализуется преимущественно через метаболит — монометилфумарат, тогда как сам диметилфумарат быстро метаболизируется в организме.

¶Применение

¶Рассеянный склероз

Основное показание — ремиттирующий рассеянный склероз у взрослых. Препарат снижает частоту обострений, замедляет прогрессирование инвалидизации и уменьшает число новых очагов демиелинизации по данным магнитно-резонансной томографии. Назначается в форме капсул с замедленным высвобождением; доза подбирается постепенно в течение нескольких недель для уменьшения побочных эффектов.

¶Псориаз

В ряде стран (в частности, в Германии) эфиры фумаровой кислоты, включая диметилфумарат, применяются при среднетяжёлом и тяжёлом псориазе, когда другие методы недостаточно эффективны.

¶Побочные эффекты и безопасность

Наиболее частые нежелательные реакции — приливы крови к коже (покраснение, ощущение жара), тошнота, диарея, боли в животе, головная боль. Эти явления обычно ослабевают при продолжении терапии. Серьёзные риски включают:

• Лимфопению — снижение числа лимфоцитов, требующее регулярного контроля анализа крови;
• Прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию (ПМЛ) — редкое, но тяжёлое вирусное поражение мозга, зафиксированное у части пациентов;
• поражение печени, требующее контроля ферментов;
• инфекции, в том числе опоясывающий лишай.

Препарат противопоказан при тяжёлых заболеваниях печени, некоторых инфекциях и в период беременности. Требуется регулярный лабораторный мониторинг.

¶Формы выпуска и регуляторный статус

Лекарственные препараты на основе диметилфумарата выпускаются в виде капсул с кишечнорастворимым покрытием. Оригинальный препарат и его аналоги зарегистрированы в России и ряде других стран. Назначение и контроль терапии осуществляет врач-невролог. Отпускается по рецепту.

¶Значение

Диметилфумарат стал одним из первых пероральных препаратов для лечения рассеянного склероза, что упростило терапию по сравнению с инъекционными средствами. Его внедрение стимулировало исследования антиоксидантных и противовоспалительных механизмов, а также изучение производных фумаровой кислоты в других областях медицины.