Nrf2 — регулятор антиоксидантного ответа¶

Nrf2 (NF-E2-related factor 2, кодируется геном NFE2L2) — транскрипционный фактор из семейства белков с «лейциновой застёжкой» (bZIP), выполняющий роль ключевого регулятора клеточного антиоксидантного и цитопротекторного ответа у позвоночных. Активируясь в условиях окислительного стресса, Nrf2 запускает экспрессию сотен генов, продукты которых нейтрализуют активные формы кислорода, восстанавливают повреждённые макромолекулы и поддерживают редокс-гомеостаз.

¶Механизм регуляции

В физиологических условиях Nrf2 удерживается в цитоплазме в неактивном состоянии благодаря взаимодействию с белком Keap1 (Kelch-like ECH-associated protein 1). Keap1 функционирует как сенсор редокс-статуса и адаптер убиквитин-лигазного комплекса Cul3: он постоянно направляет Nrf2 на убиквитинирование и последующую деградацию в протеасоме, что обеспечивает низкий базальный уровень фактора.

При накоплении активных форм кислорода, электрофилов или при действии ряда ксенобиотиков критические цистеиновые остатки Keap1 модифицируются. Это меняет конформацию сенсора, нарушает связывание с Nrf2 и блокирует его убиквитинирование. Стабилизированный Nrf2 накапливается, перемещается в ядро и образует гетеродимер с малыми Maf-белками. Получившийся комплекс связывается с последовательностью ARE (antioxidant response element) в промоторных областях генов-мишеней и инициирует их транскрипцию.

¶Гены-мишени

Среди наиболее изученных мишеней Nrf2:

• Ферменты первой фазы детоксикации — NAD(P)H:хинон-оксидоредуктаза 1 (NQO1).
• Антиоксидантные ферменты — каталаза, супероксиддисмутаза, тиоредоксинредуктаза, глутатионпероксидазы.
• Биосинтез глутатиона — глутамат-цистеинлигаза (GCL), глутатионсинтетаза.
• Белки второй фазы — глутатион-S-трансферазы, UDP-глюкуронозилтрансферазы.
• Метаболизм гема и железа — гемоксигеназа-1 (HO-1), ферритин.

Такой набор мишеней объясняет широкий спектр защитных эффектов: от нейтрализации свободных радикалов до выведения ксенобиотиков и регуляции воспаления.

¶Биологическое значение

Nrf2 участвует в защите тканей от окислительного повреждения при воспалении, ишемии, воздействии токсинов и радиации. Показана его роль в работе печени, лёгких, почек, сердечно-сосудистой и нервной систем. В экспериментах на модельных животных нокаут гена NFE2L2 повышает чувствительность к токсическим и окислительным воздействиям, тогда как его гиперэкспрессия усиливает устойчивость к стрессу.

¶Двойственная роль при патологиях

Помимо защитной функции, Nrf2 рассматривается как фактор, способствующий прогрессии опухолей. Многие злокачественные новообразования (в частности, лёгкого, печени, поджелудочной железы) характеризуются повышенной активностью Nrf2, что помогает раковым клеткам противостоять окислительному стрессу и химиотерапии. Мутации в генах NFE2L2 или KEAP1 нередко лежат в основе такой конститутивной активации.

¶Фармакологические аспекты

Nrf2 — мишень для ряда соединений:

Диметилфумарат — активатор Nrf2 — применяется в клинике для лечения рецидивирующего рассеянного склероза и псориаза. Ингибиторы Nrf2 исследуются как средство повышения чувствительности опухолей к терапии. Таким образом, Nrf2 представляет собой точку приложения как цитопротекторных, так и противоопухолевых стратегий, что делает его объектом активных биомедицинских исследований.