Дазатиниб как противоопухолевый препарат¶

Дазатиниб — синтетическое низкомолекулярное лекарственное средство, относящееся к классу ингибиторов протеинкиназ. Применяется в онкогематологии для лечения хронического миелолейкоза и острого лимфобластного лейкоза с филадельфийской хромосомой. Выпускается в виде таблеток для приёма внутрь под международным непатентованным наименованием дазатиниб; торговое название оригинала — Спрайсел (Sprycel).

¶Химическая природа и механизм действия

По химической структуре дазатиниб представляет собой производное тиазолкарбоксамида. Его молекула связывается с АТФ-связывающим участком ряда тирозинкиназ и блокирует их ферментативную активность.

Основные мишени препарата:

• BCR-ABL — гибридный белок, образующийся в результате транслокации t(9;22), так называемой филадельфийской хромосомы;
• SRC-семейство киназ (SRC, LCK, YES, FYN);
• рецепторы c-KIT и PDGFR.

Патологическая активность белка BCR-ABL запускает бесконтрольное деление клеток-предшественников миелоидного ряда, что лежит в основе хронического миелолейкоза. Дазатиниб обратимо ингибирует этот белок, подавляя пролиферацию опухолевых клеток и индуцируя их апоптоз. В отличие от иматиниба, дазатиниб связывается как с активной, так и с неактивной конформацией киназы, что обеспечивает эффективность при многих мутациях, придающих устойчивость к терапии первой линии.

¶История создания

Препарат разработан компанией Bristol-Myers Squibb. Одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 2006 году для лечения хронического миелолейкоза у пациентов с непереносимостью или резистентностью к иматинибу. Позднее показания расширили: в 2010 году — на впервые диагностированную хроническую фазу, в 2017 году — на детей с филадельфийской хромосомой-позитивным лейкозом. В России зарегистрирован и входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов.

¶Показания к применению

• Хронический миелолейкоз в хронической фазе у взрослых и детей при впервые установленном диагнозе.
• Хронический миелолейкоз в фазе акселерации, бластного криза и у пациентов с резистентностью либо непереносимостью предшествующей терапии, включая иматиниб.
• Острый лимфобластный лейкоз с филадельфийской хромосомой у взрослых и детей с резистентностью к предыдущему лечению.

¶Фармакокинетика

При приёме внутрь дазатиниб быстро всасывается; максимальная концентрация в плазме достигается через 0,5–6 часов. Биодоступность составляет около 60 %. Препарат активно связывается с белками плазмы (примерно 96 %). Метаболизируется преимущественно в печени с участием изофермента CYP3A4. Период полувыведения — от 3 до 5 часов. Выводится главным образом через кишечник в виде метаболитов. Приём пищи не оказывает значимого влияния на биодоступность, однако жирная пища может замедлять всасывание.

¶Побочные эффекты

Наиболее частые нежелательные реакции:

К серьёзным осложнениям относят тяжёлую миелосупрессию, лёгочную гипертензию, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, гепатотоксичность. Плевральный выпот чаще развивается при применении в высоких дозах и требует контроля состояния пациента. При появлении выраженных симптомов дозу снижают или терапию временно прерывают.

¶Лекарственные взаимодействия

Дазатиниб является субстратом CYP3A4, поэтому его концентрацию изменяют индукторы и ингибиторы этого фермента. Мощные ингибиторы (кетоконазол, кларитромицин, грейпфрутовый сок) повышают уровень препарата, увеличивая риск токсичности. Индукторы (рифампицин, фенитоин, препараты зверобоя) снижают его эффективность. Одновременный приём с антацидами и ингибиторами протонной помпы уменьшает всасывание. Не рекомендуется сочетание с препаратами, удлиняющими интервал QT.

¶Особенности терапии

Лечение назначает врач-гематолог или онколог. Дозировка подбирается индивидуально: стандартная начальная доза при хронической фазе составляет 100 мг один раз в сутки, при прогрессирующих формах — 140 мг. Таблетки принимают целиком, не измельчая, независимо от приёма пищи. При развитии гематологической токсичности дозу корректируют по результатам анализа крови. Мониторинг включает регулярный общий анализ крови, оценку функции печени и контроль водно-электролитного баланса.

Препарат противопоказан при беременности из-за риска тератогенного действия; женщинам детородного возраста рекомендуется контрацепция. При необходимости лечения в период лактации грудное вскармливание прекращают.

¶Место в терапии

Дазатиниб относится ко второму поколению ингибиторов BCR-ABL и рассматривается как один из ключевых препаратов при резистентности к иматинибу. Сравнительные исследования показали более высокую скорость достижения цитогенетического и молекулярного ответа при первом применении дазатиниба у части пациентов. Наряду с нилотинибом и бозутинибом он входит в арсенал таргетной терапии хронического миелолейкоза, а также используется при филадельфийская хромосома-позитивном остром лимфобластном лейкозе в сочетании с химиотерапией.