Бозутиниб — ингибитор тирозинкиназы BCR-ABL¶

Бозутиниб — противоопухолевый лекарственный препарат из группы ингибиторов тирозинкиназы, применяемый преимущественно для лечения хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ). Действующее вещество блокирует активность химерного белка BCR-ABL, образующегося в результате филадельфийской хромосомы, и тем самым подавляет пролиферацию лейкозных клеток. Препарат выпускается под торговым наименованием «Бозулиф» (Bosulif) компанией Pfizer; в России встречается также написание «бозутиниба малеат» и транслитерация «босутиниб».

¶Химическая природа и механизм действия

Бозутиниб относится к классу малых молекул — низкомолекулярных ингибиторов протеинкиназ. Химически это производное аминопиримидина, конкурентный ингибитор АТФ-связывающего сайта киназного домена. Международное непатентованное наименование закреплено за субстанцией в форме малеата — соли, повышающей растворимость и биодоступность при пероральном приёме.

Ключевая мишень — белок BCR-ABL, продукт транслокации t(9;22), известной как филадельфийская хромосома. Этот белок обладает конститутивной (постоянной) тирозинкиназной активностью, которая запускает каскады сигнальной трансдукции (JAK/STAT, RAS/MAPK, PI3K/AKT) и приводит к неконтролируемому делению миелоидных предшественников. Бозутиниб связывается с киназным доменом BCR-ABL и подавляет передачу пролиферативного сигнала.

Отличительная особенность препарата — активность в отношении ряда мутантных форм BCR-ABL, в том числе мутации T315I, которая делает опухоль устойчивой к иматинибу, дазатинибу и нилотинибу. Именно поэтому бозутиниб рассматривают как средство второй и третьей линии. Помимо BCR-ABL, вещество ингибирует киназы семейства SRC и рецепторные тирозинкиназы, что расширяет спектр, но одновременно объясняет часть побочных эффектов.

¶История разработки

Молекулу синтезировали в компании Wyeth в рамках программы поиска ингибиторов киназ. После поглощения Wyeth компанией Pfizer в 2009 году разработка продолжилась. Одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) получено в сентябре 2012 года для пациентов с ХМЛ в хронической, ускоренной фазе или фазе бластного криза, у которых предшествующая терапия ингибиторами тирозинкиназы оказалась неэффективной. Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) одобрило препарат в 2013 году. В России лекарственное средство зарегистрировано и включено в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов.

¶Клиническое применение

Основное показание — хронический миелоидный лейкоз с положительной филадельфийской хромосомой у взрослых:

• при непереносимости или резистентности к иматинибу, дазатинибу, нилотинибу;
• при выявлении мутации T315I;
• в фазе бластного криза как один из вариантов терапии.

Препарат принимают перорально один раз в сутки, обычно в дозе 500 мг вместе с пищей. Дозировка корректируется при гематологической и негематологической токсичности. Решение о назначении принимает гематолог или онколог; самолечение недопустимо.

¶Побочные эффекты и безопасность

Профиль токсичности бозутиниба изучен в регистрационных исследованиях. Наиболее частые нежелательные явления:

Серьёзные риски включают миелосупрессию, гепатотоксичность, задержку жидкости с риском плеврального выпота и удлинение интервала QT на электрокардиограмме. Требуется регулярный контроль общего анализа крови и печёночных показателей. При беременности препарат противопоказан, поскольку может нанести вред плоду. Взаимодействие с сильными ингибиторами и индукторами цитохрома CYP3A4 изменяет концентрацию вещества в плазме.

¶Место среди ингибиторов тирозинкиназы

С начала 2000-х годов терапия ХМЛ строится на «сменяющих друг друга» поколениях ингибиторов BCR-ABL:

• иматиниб — первый препарат, радикально изменивший прогноз при ХМЛ;
• дазатиниб и нилотиниб — средства второй линии;
• бозутиниб и понатиниб — резерв для резистентных форм, включая T315I.

Бозутиниб проигрывает иматинибу по переносимости, поэтому не используется как стартовая терапия. Его ценность — в возможности преодолеть резистентность там, где другие ингибиторы бессильны. Исследования продолжаются: изучаются комбинации с другими таргетными агентами и применение при иных заболеваниях, например при Ph-положительном остром лимфобластном лейкозе.

¶Регуляторный статус

В США препарат отпускается по рецепту и имеет статус орфанного лекарственного средства. В Российской Федерации он входит в перечень ЖНВЛП, что обеспечивает государственное финансирование закупок для отдельных категорий пациентов. Отпуск из аптек производится только по рецепту врача. Информация о препарате содержится в инструкции по медицинскому применению и в государственном реестре лекарственных средств.