Блокаторы P2Y12 в антитромбоцитарной терапии¶

Блокаторы P2Y12 — класс антитромбоцитарных лекарственных средств, действие которых основано на обратимом или необратимом ингибировании пуринергического рецептора P2Y12, расположенного на мембране тромбоцитов. Этот рецептор связывается с аденозиндифосфатом (АДФ) и запускает каскад реакций, ведущих к активации тромбоцита и его агрегации. Подавление рецептора P2Y12 снижает способность тромбоцитов к склеиванию и образованию тромба, что делает препараты этой группы ключевым компонентом антитромбоцитарной терапии при сердечно-сосудистых заболеваниях.

¶Механизм действия

Рецептор P2Y12 относится к семейству G-белок-сопряжённых рецепторов. При связывании с АДФ он активирует Gi-белок, что приводит к угнетению аденилатциклазы и снижению внутриклеточной концентрации циклического АМФ. Это, в свою очередь, активирует фосфоинозитид-3-киназу и способствует изменению конформации гликопротеинового комплекса GPIIb/IIIa, который переходит в состояние, способное связывать фибриноген. Молекулы фибриногена служат «мостиками» между соседними тромбоцитами, обеспечивая их агрегацию.

Блокада P2Y12 прерывает этот сигнальный путь. Помимо прямого влияния на агрегацию, ингибирование рецептора ослабляет высвобождение из тромбоцитов вазоактивных и провоспалительных медиаторов, а также замедляет рост тромба, инициированного другими агонистами — тромбином, коллагеном, тромбоксаном A2.

¶Классификация

Препараты группы различаются по химической структуре, обратимости связывания с рецептором и способу введения.

¶Тиенопиридины

Классические представители — тиклопидин и клопидогрел. Это пролекарства: они требуют метаболической активации в печени с участием изоферментов цитохрома P450 (прежде всего CYP2C19). Активный метаболит образует дисульфидную связь с цистеиновыми остатками рецептора, что приводит к необратимому ингибированию. Восстановление функции тромбоцита возможно только после синтеза новых рецепторов, то есть по мере образования новых тромбоцитов — обычно в течение 5–7 суток после отмены препарата.

¶Циклопентилтриазолопиримидины

Тикагрелор — прямой и обратимый антагонист рецептора P2Y12. Он не требует печёночной активации, действует быстрее и обеспечивает более выраженное и предсказуемое подавление агрегации, чем клопидогрел. Обратимость связывания означает более быстрое восстановление функции тромбоцитов после прекращения приёма.

¶Нуклеотидные и ненуклеотидные антагонисты

Кангрелор — внутривенный препарат, применяемый при чрескожных коронарных вмешательствах; он обеспечивает немедленное и кратковременное ингибирование. Эльнотеграл и некоторые другие соединения относятся к новым поколениям пероральных антагонистов, изучавшимся в клинических исследованиях.

¶Применение

Основные показания к назначению блокаторов P2Y12:

• острый коронарный синдром (инфаркт миокарда с подъёмом и без подъёма сегмента ST, нестабильная стенокардия);
• плановые и экстренные чрескожные коронарные вмешательства, включая стентирование коронарных артерий;
• вторичная профилактика после перенесённого инфаркта миокарда или ишемического инсульта;
• заболевания периферических артерий в отдельных клинических ситуациях.

Стандартом при остром коронарном синдроме и после стентирования служит двойная антитромбоцитарная терапия (ДАТТ): ацетилсалициловая кислота в сочетании с одним из блокаторов P2Y12. Длительность такой терапии определяется типом стента, риском кровотечений и клиническим состоянием пациента и обычно составляет от 6 до 12 месяцев, а в ряде случаев продлевается.

При стентировании коронарных артерий предпочтение всё чаще отдают тикагрелору или прасугрелю (тиенопиридин нового поколения) как более мощным и быстродействующим средствам по сравнению с клопидогрелом.

¶Фармакогенетика и индивидуальные особенности

Эффективность клопидогрела существенно зависит от активности изофермента CYP2C19. Носители «медленных» аллелей (например, 2 и 3) образуют меньше активного метаболита и демонстрируют сниженный антитромбоцитарный ответ, что ассоциируется с повышенным риском тромботических осложнений после стентирования. Это послужило основанием для рекомендаций по генотипированию и выбора альтернативного препарата у таких пациентов.

¶Побочные эффекты и риски

Главный нежелательный эффект всей группы — повышение риска кровотечений, в том числе желудочно-кишечных и внутричерепных. Тиенопиридины, помимо этого, могут вызывать:

• нейтропению и тромбоцитопению (особенно тиклопидин);
• кожные реакции;
• диарею и диспепсию;
• одышку (характерна для тикагрелора, иногда требует отмены препарата).

Тикагрелор в крупных исследованиях демонстрировал снижение частоты тромботических событий по сравнению с клопидогрелом, но сопровождался несколько большей частотой крупных кровотечений и одышки.

¶Клиническое значение

Внедрение блокаторов P2Y12 в клиническую практику существенно изменило исходы у пациентов с острым коронарным синдромом и после коронарного стентирования. Сочетание ацетилсалициловой кислоты с ингибитором P2Y12 стало базовой схемой профилактики тромбоза стента и повторных ишемических событий. Дальнейшее развитие группы связано с поиском препаратов, обеспечивающих более предсказуемый эффект, меньшее число лекарственных взаимодействий и оптимальный баланс между предотвращением тромбозов и риском кровотечений.