Азацитидин-Амедарт как лекарственный препарат¶

Азацитидин-АМЕДАРТ — торговое наименование лекарственного препарата на основе действующего вещества азацитидин, выпускаемого российской фармацевтической компанией «АМЕДАРТ». Относится к группе противоопухолевых средств, подклассу гипометилирующих агентов (ингибиторов ДНК-метилтрансферазы) и применяется в гематологии для лечения миелодиспластического синдрома и некоторых форм острого миелоидного лейкоза. Выпускается в форме лиофилизата для приготовления раствора для подкожного введения.

¶Действующее вещество

Азацитидин — синтетический аналог природного нуклеозида цитидина, в котором атом углерода в пятом положении пиримидинового кольца заменён на атом азота. Молекулярная формула — C₈H₁₂N₄O₅, молекулярная масса — 244,21 г/моль. Вещество представляет собой белый или почти белый кристаллический порошок, ограниченно растворимый в воде.

Механизм действия имеет двойственный характер:

• Гипометилирование ДНК. Азацитидин встраивается в молекулу ДНК вместо цитозина и необратимо связывает фермент ДНК-метилтрансферазу 1 (DNMT1). Это приводит к снижению метилирования промоторных участков генов-супрессоров опухолевого роста и восстановлению их экспрессии.
• Цитотоксическое действие. При включении в РНК препарат нарушает синтез белка и вызывает гибель быстро делящихся клеток; в высоких концентрациях действует как антиметаболит.

Именно сочетание эпигенетического и цитотоксического эффектов отличает азацитидин от классических цитостатиков.

¶История и происхождение

Азацитидин был синтезирован в Чехословакии в 1964 году в Институте органической химии и биохимии (Прага) коллективом под руководством Франтишека Шорма. Изначально соединение рассматривалось как потенциальный цитостатик, однако из-за высокой токсичности в высоких дозах интерес к нему снизился. Возвращение к препарату произошло в 2000-х годах, когда были подтверждены его гипометилирующие свойства в низких дозах. В 2004 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило азацитидин (под торговым наименованием Vidaza) для лечения миелодиспластического синдрома. В России зарегистрированы как оригинальный препарат, так и ряд воспроизведённых (дженерических) лекарственных средств, одним из которых является Азацитидин-АМЕДАРТ.

¶Показания к применению

Согласно регистрационным документам, препарат применяется у взрослых пациентов при следующих состояниях:

Решение о назначении принимает врач-гематолог или онколог с учётом общего состояния пациента, цитогенетического профиля и предшествующего лечения.

¶Режим дозирования и способ введения

Стандартная схема предусматривает подкожное введение препарата в дозе 75 мг/м² поверхности тела ежедневно в течение 7 дней, после чего следует пауза в 21 день. Цикл повторяют каждые 28 дней; минимальная продолжительность терапии для оценки эффекта — не менее 4–6 циклов. При гематологической токсичности дозу корректируют или откладывают очередной цикл.

Лиофилизат перед применением растворяют в воде для инъекций; готовый раствор нестабилен и должен быть использован в течение ограниченного времени (обычно в течение часа после приготовления).

¶Побочные эффекты и противопоказания

Наиболее частые нежелательные реакции связаны с угнетением костномозгового кроветворения:

• нейтропения, тромбоцитопения, анемия;
• лихорадка, слабость, тошнота, диарея;
• реакции в месте инъекции — покраснение, боль, уплотнение;
• повышение активности печёночных ферментов.

К серьёзным осложнениям относят фебрильную нейтропению, инфекции, кровотечения. Препарат противопоказан при повышенной чувствительности к азацитидину или вспомогательным компонентам, при тяжёлой печёночной и почечной недостаточности, а также при злокачественных новообразованиях печени. Применение при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано ввиду доказанной эмбриотоксичности и тератогенности в экспериментах на животных.

¶Фармакокинетика

После подкожного введения азацитидин быстро всасывается; биодоступность составляет около 89 % относительно внутривенного пути. Максимальная концентрация в плазме достигается через 15–30 минут. Период полувыведения — около 40–60 минут. Метаболизируется преимущественно в печени и почках путём гидролиза и дезаминирования; выводится главным образом с мочой в виде метаболитов. Кумуляции при соблюдении интервалов между циклами не наблюдается.

¶Правовой статус и обращение

Азацитидин включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) Российской Федерации, что обеспечивает государственное регулирование цен и возможность закупок за счёт бюджетных средств. Отпускается исключительно по рецепту врача; применение возможно только в условиях специализированных медицинских учреждений, имеющих опыт работы с цитотоксическими препаратами. При работе с раствором требуется соблюдение правил безопасности: использование перчаток, защитных очков, утилизация отходов в соответствии с санитарными нормами.

¶Место среди аналогов

На рынке присутствуют оригинальный препарат Vidaza (производитель — Celgene, США) и воспроизведённые лекарственные средства, в том числе российского производства. Воспроизведённые препараты проходят процедуру подтверждения биоэквивалентности; при соблюдении требований регулятора они рассматриваются как терапевтически взаимозаменяемые. Выбор конкретного торгового наименования определяется закупочной политикой медицинского учреждения и клиническими соображениями.