Аромазин: действующее вещество эксеместан¶

Аромазин — торговое (патентованное) название лекарственного препарата, действующим веществом которого является эксеместан (exemestane). Эксеместан относится к классу необратимых (суицидных) ингибиторов ароматазы третьего поколения и применяется преимущественно в онкологии для гормональной терапии гормонозависимого рака молочной железы у женщин в постменопаузе. Препарат выпускается в форме таблеток, покрытых оболочкой, для приёма внутрь.

¶Действующее вещество

¶Химическая природа

Эксеместан — синтетическое стероидное соединение, производное андростендиона. Его химическое название — 6-метиленандроста-1,4-диен-3,17-дион. Молекулярная формула — C₂₀H₂₄O₂, молекулярная масса — около 296,4 г/моль. По структуре вещество близко к природному андростендиону, что и определяет его механизм действия: оно выступает как «ложный» субстрат для фермента ароматазы.

¶Механизм действия

Ароматаза (эстрогенсинтаза) — фермент из семейства цитохромов P450, который превращает андрогены (андростендион и тестостерон) в эстрогены (эстрон и эстрадиол). У женщин в постменопаузе основным источником эстрогенов служит именно периферическая ароматизация андрогенов в жировой, мышечной ткани и других органах.

Эксеместан необратимо связывается с активным центром ароматазы, образуя ковалентную связь. Это приводит к необратимому ингибированию фермента: для восстановления активности требуется синтез новой молекулы ароматазы. Такой механизм называют «суицидным» ингибированием. В результате концентрация циркулирующих эстрогенов существенно снижается, что замедляет рост гормонозависимых опухолевых клеток.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь эксеместан быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Пища улучшает абсорбцию. Максимальная концентрация в плазме достигается примерно через 1–2 часа. Вещество интенсивно распределяется в тканях, связывается с белками плазмы примерно на 90 %. Метаболизируется в печени под действием изофермента CYP3A4, а также путём восстановления 17-кетостероидной группы. Выводится преимущественно с мочой и калом в виде метаболитов. Период полувыведения составляет около 24 часов.

¶История и разработка

Эксеместан был синтезирован в 1980-х годах в рамках поиска стероидных ингибиторов ароматазы. Первые нестероидные ингибиторы (например, аминоглутетимид) обладали низкой селективностью и выраженными побочными эффектами. Создание стероидного производного андростендиона позволило получить высокоселективный и необратимый ингибитор.

Препарат был одобрен в США Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) в 1999 году под торговым названием «Аромазин» (Aromasin). В дальнейшем появились дженерики под международным непатентованным наименованием «эксеместан». Оригинальный производитель — компания Pfizer (в результате ряда корпоративных слияний).

¶Применение в медицине

¶Основные показания

• Адъювантная терапия раннего гормонозависимого рака молочной железы у женщин в постменопаузе после 2–3 лет приёма тамоксифена.
• Лечение распространённого (метастатического) рака молочной железы у женщин в постменопаузе при прогрессировании после антиэстрогенной терапии.
• В некоторых схемах — в комбинации с другими противоопухолевыми средствами.

Стандартная доза — 25 мг один раз в сутки, желательно после еды.

¶Сравнение с другими ингибиторами ароматазы

Эксеместан — единственный стероидный ингибитор ароматазы третьего поколения, применяемый в клинической практике.

¶Побочные эффекты и противопоказания

Наиболее частые нежелательные реакции связаны с дефицитом эстрогенов:

• приливы жара и потливость;
• сухость влагалища, снижение либидо;
• утомляемость, головная боль;
• тошнота, диспепсия;
• повышение риска остеопороза и переломов;
• артралгия и миалгия.

Возможны повышение уровня печёночных ферментов, гипертензия, депрессивные состояния. Препарат противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания, при тяжёлых нарушениях функции печени, а также при повышенной индивидуальной чувствительности к компонентам. Не применяется у женщин в пременопаузе, поскольку снижение эстрогенов в этом периоде может стимулировать выработку гонадотропинов и, напротив, усилить эстрогенную стимуляцию.

¶Формы выпуска и дженерики

Оригинальный «Аромазин» выпускается в виде таблеток по 25 мг. После истечения патентной защиты на рынке появились многочисленные воспроизведённые препараты (дженерики) под названием «Эксеместан» от различных производителей. Действующее вещество во всех них идентично, различия касаются вспомогательных компонентов и технологии производства.

¶Правовой статус

В России эксеместан зарегистрирован как рецептурный лекарственный препарат и включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП). Отпускается только по назначению врача. Самостоятельное применение без наблюдения онколога недопустимо.

¶Значение

Эксеместан занимает устойчивое место в арсенале гормональной терапии рака молочной железы. Его необратимый механизм действия и стероидная структура отличают его от нестероидных ингибиторов ароматазы и позволяют использовать в случаях, когда другие препараты этого класса недостаточно эффективны или плохо переносятся. Дальнейшие исследования касаются оптимизации схем адъювантной терапии, изучения комбинаций с таргетными препаратами и оценки долгосрочного влияния на костную ткань и сердечно-сосудистую систему.