Тенофовира дизопроксила фумарат в антиретровирусной терапии¶

Тенофовира дизопроксила фумарат (ТДФ, также тенофовир ДФ) — нуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы, применяемый в составе комбинированной антиретровирусной терапии ВИЧ-инфекции и для профилактики заражения вирусом иммунодефицита человека. Представляет собой пролекарство: после поступления в клетку гидролизуется до активного метаболита — тенофовира дифосфата, который конкурентно ингибирует обратную транскриптазу и встраивается в вирусную ДНК, вызывая обрыв её синтеза. Препарат включён в перечень основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения.

¶Химическая природа и механизм действия

Тенофовир — ациклический нуклеотидный аналог аденозинмонофосфата. В составе ТДФ он присутствует в виде фумаратной соли, что повышает биодоступность при пероральном приёме. В отличие от нуклеозидных аналогов, тенофовир уже содержит фосфонатную группу, поэтому для активации ему требуется лишь два этапа фосфорилирования клеточными киназами, а не три.

Активная форма — тенофовира дифосфат — конкурирует с естественным дезоксиаденозинтрифосфатом за связывание с обратной транскриптазой. При встраивании в растущую цепь вирусной ДНК он блокирует присоединение следующего нуклеотида, поскольку лишён необходимой 3'-гидроксильной группы. Это приводит к преждевременному обрыву транскрипции.

¶Применение

ТДФ используется в нескольких направлениях:

• Лечение ВИЧ-инфекции — в составе схем высокоактивной антиретровирусной терапии, как правило в фиксированных комбинациях с эмтрицитабином, ламивудином или другими препаратами.
• Постконтактная профилактика — после вероятного контакта с вирусом.
• Доконтактная профилактика (ДКП) — регулярный приём неинфицированными лицами из групп риска для снижения вероятности заражения.
• Лечение хронического гепатита B — тенофовир активен против вируса гепатита B, поскольку тот использует сходный фермент — обратную транскриптазу.

Выпускается в форме таблеток для приёма внутрь; существуют также комбинированные препараты, объединяющие ТДФ с другими антиретровирусными средствами в одной таблетке.

¶Эффективность и доказательная база

Клинические исследования показали, что схемы на основе ТДФ обеспечивают стойкое подавление вирусной нагрузки у большинства пациентов при условии приверженности лечению. В программах доконтактной профилактики регулярный приём препарата снижает риск заражения ВИЧ половым путём на порядок и более по сравнению с отсутствием профилактики. При гепатите B тенофовир подавляет репликацию вируса и замедляет прогрессирование фиброза печени.

¶Побочные эффекты и ограничения

Наиболее значимые нежелательные реакции связаны с почками и костной тканью:

• Нефротоксичность — возможны снижение скорости клубочковой фильтрации, тубулопатии; требуется мониторинг функции почек.
• Снижение минеральной плотности костной ткани — умеренная потеря костной массы, особенно значимая у подростков и лиц с сопутствующими факторами риска.
• Прочие эффекты: тошнота, головная боль, снижение аппетита, редко — лактоацидоз.

Противопоказан при тяжёлой почечной недостаточности без коррекции режима дозирования. Требует осторожности при одновременном приёме с другими нефротоксичными препаратами.

¶Место в терапии

Благодаря высокой эффективности, удобству приёма один раз в сутки и относительно благоприятному профилю безопасности ТДФ стал одним из базовых компонентов антиретровирусных схем первого ряда. Его применение существенно расширилось после внедрения доконтактной профилактики как самостоятельного направления борьбы с распространением ВИЧ. Дальнейшее развитие связано с созданием пролонгированных инъекционных форм и комбинаций с препаратами других классов.