Ривароксабан как антикоагулянт¶

Ривароксабан — прямой пероральный антикоагулянт, селективно и обратимо ингибирующий активированный фактор свёртывания крови X (фактор Xa). Относится к классу прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК), также называемых новыми или не-антагонистами витамина K оральными антикоагулянтами. Применяется для профилактики и лечения тромбозов и тромбоэмболий, выпускается преимущественно под торговым наименованием Ксарелто.

¶История и разработка

Ривароксабан был синтезирован в компании Bayer в рамках программы поиска пероральных прямых ингибиторов фактора Xa. До его появления основным классом пероральных антикоагулянтов были антагонисты витамина K (варфарин, аценокумарол), требовавшие регулярного лабораторного контроля международного нормализованного отношения (МНО) и коррекции дозы.

Ривароксабан стал одним из первых препаратов нового поколения, не требующих рутинного мониторинга свёртываемости. Он был одобрен в Европейском союзе в 2008 году, в США — в 2011 году. Позднее были зарегистрированы и другие представители класса: апиксабан, эдоксабан, дабигатрана этексилат (последний является прямым ингибитором тромбина, а не фактора Xa).

¶Механизм действия

Фактор Xa занимает центральное место в каскаде свёртывания: он превращает протромбин в тромбин, который затем катализирует образование фибрина. Ривароксабан напрямую связывается с активным центром фактора Xa и блокирует его, не нуждаясь в кофакторах вроде антитромбина III. Это отличает его от гепаринов и низкомолекулярных гепаринов.

Ингибирование фактора Xa приводит к дозозависимому удлинению протромбинового времени и активированного частичного тромбопластинового времени. Эффект развивается быстро — максимальная концентрация в плазме достигается через 2–4 часа после приёма.

¶Фармакокинетика

Препарат принимается внутрь, обычно один раз в сутки при большинстве показаний. У пациентов с почечной недостаточностью выведение замедляется, что требует коррекции дозы или отказа от применения.

¶Показания к применению

Основные показания:

• профилактика венозной тромбоэмболии после плановых операций эндопротезирования тазобедренного и коленного суставов;
• лечение тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии лёгочной артерии, а также профилактика их рецидивов;
• профилактика инсульта и системных эмболий у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий;
• профилактика атеротромботических событий у пациентов с ишемической болезнью сердца или заболеванием периферических артерий в сочетании с ацетилсалициловой кислотой.

¶Противопоказания и риски

Главный побочный эффект — повышенный риск кровотечений, включая серьёзные и фатальные. К противопоказаниям относятся:

• активное клинически значимое кровотечение;
• наличие поражений или состояний, связанных с высоким риском кровотечения;
• одновременный приём других антикоагулянтов, кроме случаев перехода терапии;
• тяжёлая почечная недостаточность;
• беременность и период грудного вскармливания.

Среди нежелательных явлений также отмечаются анемия, повышение активности печёночных ферментов, тошнота. В отличие от гепаринов, ривароксабан не вызывает гепарин-индуцированную тромбоцитопению.

¶Взаимодействия

Ривароксабан является субстратом ферментов CYP3A4 и P-гликопротеина. Совместный приём с мощными ингибиторами этих систем (например, кетоконазолом, ритонавиром) повышает концентрацию препарата и риск кровотечений. Мощные индукторы (рифампицин, карбамазепин) снижают его эффективность. Одновременное применение с нестероидными противовоспалительными средствами и антиагрегантами увеличивает риск кровотечений.

¶Антагонизм и контроль

Специфическим антидотом ривароксабана является препарат андексанет альфа — рекомбинантный модифицированный фактор Xa, не обладающий прокоагулянтной активностью и связывающий молекулы ингибитора. Он одобрен для экстренного устранения эффекта препарата при жизнеугрожающих кровотечениях.

Рутинный лабораторный контроль при терапии не требуется, однако при необходимости используются тесты на анти-Xa активность, протромбиновое время и другие коагулологические исследования.

¶Значение и сравнение с другими антикоагулянтами

Появление ривароксабана и других ПОАК изменило практику антикоагулянтной терапии. По сравнению с варфарином они обладают предсказуемой фармакокинетикой, не требуют регулярного контроля МНО и меньше взаимодействуют с пищей и лекарствами. В крупных клинических исследованиях ривароксабан показал не меньшую, а по ряду показателей большую эффективность в профилактике инсульта при фибрилляции предсердий и в лечении венозных тромбоэмболий.

Вместе с тем сохраняются ограничения: более высокая стоимость по сравнению с варфарином, зависимость от функции почек, отсутствие широкодоступных рутинных тестов контроля и необходимость строгого соблюдения режима приёма из-за короткого периода полувыведения.

¶Распространённость

Ривароксабан входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов ряда стран и широко применяется в кардиологии, хирургии, ортопедии и неврологии. Его назначают как в стационарных, так и в амбулаторных условиях, что делает его одним из наиболее востребованных антикоагулянтов в клинической практике.