Ривароксабан: антикоагулянт прямого действия¶

Ривароксабан — лекарственный препарат из группы прямых пероральных антикоагулянтов, селективный ингибитор активированного фактора свёртывания крови X (фактора Xa). Применяется для профилактики и лечения тромбозов и тромбоэмболий, в том числе при фибрилляции предсердий, после ортопедических операций и при венозных тромбоэмболических осложнениях. Выпускается под оригинальным торговым наименованием «Ксарелто» (Xarelto) и рядом дженериков; на постсоветском пространстве распространено также написание «лекас» в составе комбинированных названий торговых марок.

¶История и разработка

Ривароксабан был синтезирован в лабораториях немецкой фармацевтической компании Bayer в сотрудничестве с американской Johnson & Johnson. Молекула относится к классу оксазолидиноновых производных и была получена в рамках целенаправленного поиска пероральных антикоагулянтов, способных заменить непрямые антагонисты витамина K (например, варфарин), требовавшие регулярного лабораторного контроля и коррекции дозы.

Клинические исследования начались в середине 2000-х годов в рамках крупной программы, включавшей несколько многоцентровых рандомизированных trials (ROCKET AF, RECORD, EINSTEIN и другие). Первое одобрение регуляторных органов Европейского союза было получено в 2008 году, в США — в 2011 году. С этого времени препарат вошёл в клиническую практику как один из наиболее назначаемых пероральных антикоагулянтов.

¶Механизм действия

Ривароксабан избирательно и обратимо блокирует активный центр фактора Xa — ключевого фермента каскада свёртывания, который превращает протромбин в тромбин. Тромбин, в свою очередь, катализирует превращение фибриногена в фибрин и активирует тромбоциты. Подавление фактора Xa приводит к дозозависимому снижению образования тромбина и, соответственно, к торможению формирования тромба.

В отличие от гепаринов, ривароксабан не требует участия антитромбина III, а в отличие от варфарина — не влияет на синтез витамин-K-зависимых факторов. Это обеспечивает предсказуемый фармакокинетический профиль и позволяет назначать препарат в фиксированных дозах без рутинного контроля международного нормализованного отношения (МНВ).

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь ривароксабан быстро всасывается; биодоступность при дозе 10 мг составляет около 80–100 %, при более высоких дозах снижается при приёме натощак. Максимальная концентрация в плазме достигается через 2–4 часа. Приём пищи увеличивает абсорбцию. Связывание с белками плазмы высокое (92–95 %). Метаболизируется преимущественно через CYP3A4 и CYP2J2, а также независимыми от цитохрома P450 путями. Около трети дозы выводится почками в неизменённом виде, остальное — в виде метаболитов. Период полувыведения у взрослых составляет примерно 5–13 часов и удлиняется у пожилых и при почечной недостаточности.

¶Показания к применению

Основные показания включают:

• профилактику венозной тромбоэмболии после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава;
• лечение и вторичную профилактику тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии лёгочной артерии;
• профилактику инсульта и системных эмболий у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий;
• профилактику атеротромботических событий у пациентов с ишемической болезнью сердца или заболеванием периферических артерий в сочетании с ацетилсалициловой кислотой;
• лечение тромбозов у детей отдельных возрастных групп (по специальным схемам).

¶Дозирование и формы выпуска

Препарат выпускается в виде таблеток, покрытых плёнкой, в дозировках 2,5; 10; 15 и 20 мг. Дозы подбираются индивидуально в зависимости от показания, возраста, массы тела и функции почек. Таблетки по 15 и 20 мг принимают во время еды для обеспечения достаточной биодоступности. Для детей существуют формы в виде гранул для приготовления суспензии.

¶Противопоказания и меры предосторожности

К основным противопоказаниям относятся:

• активное клинически значимое кровотечение;
• заболевания печени с нарушением свёртываемости и коагулопатии;
• беременность и период грудного вскармливания;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью применяют при тяжёлой почечной недостаточности, недавнем кровотечении, язвенной болезни, одновременном приёме других антикоагулянтов и антиагрегантов. Пациентам, принимающим ривароксабан, следует избегать видов деятельности, связанных с повышенным риском травм и кровотечений.

¶Побочные эффекты

Наиболее частым нежелательным эффектом является кровотечение различной локализации — носовые, десневые, желудочно-кишечные, урогенитальные, а также гематомы. Возможны анемия, головокружение, головная боль, повышение активности печёночных ферментов, тошнота. Редко наблюдаются внутричерепные кровоизлияния, требующие немедленной медицинской помощи. Для экстренной нейтрализации действия препарата разработан специфический антидот — рекомбинантный модифицированный фактор Xa (андексанет альфа).

¶Взаимодействия

Ривароксабан взаимодействует с препаратами, влияющими на активность CYP3A4 и транспортёров P-гликопротеина. Мощные ингибиторы (кетоконазол, итраконазол, ритонавир) повышают концентрацию препарата и риск кровотечений; мощные индукторы (рифампицин, карбамазепин, зверобой) снижают его эффективность. Одновременный приём с нестероидными противовоспалительными средствами и антиагрегантами увеличивает риск кровотечений.

¶Место в терапии и критика

Ривароксабан относится к так называемым «новым» или «прямым» пероральным антикоагулянтам, которые в клинических рекомендациях рассматриваются как альтернатива варфарину при неклапанной фибрилляции предсердий и венозных тромбоэмболиях. Преимущества — фиксированная доза, отсутствие необходимости в регулярном контроле МНВ, меньшее число пищевых и лекарственных взаимодействий. Ограничения — более высокая стоимость по сравнению с варфарином, отсутствие широкого опыта длительного применения и необходимость учёта функции почек. В ряде стран ведутся судебные разбирательства, связанные с оценкой соотношения пользы и риска кровотечений; результаты исследований при этом не подтверждают однозначных выводов о превосходстве одного антикоагулянта над другим у всех категорий пациентов.

¶Правовой статус

В большинстве стран ривароксабан отпускается по рецепту врача. В России он зарегистрирован как рецептурный лекарственный препарат и включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов. Существуют воспроизведённые препараты (дженерики), зарегистрированные после истечения патентной защиты.