Регорафениб как противоопухолевый препарат¶

Регорафениб — пероральный низкомолекулярный ингибитор мультикиназ, применяемый в онкологии как противоопухолевое средство. Препарат блокирует ряд рецепторных тирозинкиназ и киназ сигнальных путей, участвующих в ангиогенезе, пролиферации и выживании опухолевых клеток. Международное непатентованное наименование — регорафениб; торговое название — Стиварга (Stivarga). Выпускается в виде таблеток, покрытых плёночной оболочкой, для приёма внутрь.

¶Химическая и фармакологическая характеристика

По химической структуре регорафениб представляет собой производное дифенилмочевины — 4-[4-({[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)-3-фторфенокси]-N-метилпиридин-2-карбоксамид. Молекулярная масса составляет около 482,8 г/моль. Вещество плохо растворимо в воде.

Механизм действия связан с ингибированием нескольких киназ:

• VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3 — рецепторы сосудистого эндотелиального фактора роста, отвечающие за ангиогенез;
• TIE2 — рецептор, регулирующий стабильность сосудов;
• PDGFR-β — рецептор тромбоцитарного фактора роста;
• FGFR1 — рецептор фактора роста фибробластов;
• KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAF V600E — киназы, участвующие в пролиферации и передаче сигнала.

Подавление этих мишеней приводит к торможению роста новых сосудов в опухоли, снижению кровоснабжения новообразования и угнетению пролиферации раковых клеток. Регорафениб относят к группе мультикиназных ингибиторов, близких по механизму к сорафенибу и сунитинибу.

¶История разработки

Препарат был создан компанией Bayer в рамках программы поиска пероральных ингибиторов киназ. В доклинических исследованиях он показал активность в отношении широкого спектра опухолевых моделей, включая колоректальный рак, гепатоцеллюлярную карциному и гастроинтестинальные стромальные опухоли.

В 2012 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило регорафениб для лечения метастатического колоректального рака у пациентов, ранее получавших другие виды терапии. В 2013 году последовало одобрение для лечения гастроинтестинальных стромальных опухолей, а в 2017 году — для гепатоцеллюлярной карциномы. В России препарат зарегистрирован и применяется в рамках соответствующих показаний.

¶Показания к применению

Регорафениб используется при следующих онкологических заболеваниях:

Назначение препарата проводится врачом-онкологом с учётом стадии заболевания, предшествующего лечения и общего состояния пациента.

¶Режим дозирования

Стандартная доза составляет 160 мг (четыре таблетки по 40 мг) один раз в сутки в течение 21 дня с последующим 7-дневным перерывом — так формируется 28-дневный цикл. Таблетки принимают внутрь, независимо от приёма пищи, желательно в одно и то же время. При развитии нежелательных реакций дозу могут снижать ступенчато (до 120 мг, затем до 80 мг) либо временно прерывать лечение.

¶Побочные эффекты

Профиль токсичности регорафениба в целом характерен для ингибиторов ангиогенеза. Наиболее частые нежелательные явления:

• ладонно-подошвенная эритродизестезия (кожно-ладонный синдром);
• слабость и утомляемость;
• диарея;
• снижение аппетита и массы тела;
• артериальная гипертензия;
• нарушения функции печени (повышение АЛТ, АСТ, билирубина);
• стоматит, изменение голоса, гипотиреоз.

К серьёзным рискам относят гепатотоксичность, кровотечения, перфорации желудочно-кишечного тракта, тромбоэмболические осложнения и кардиотоксичность. Требуется регулярный контроль печёночных показателей и артериального давления. Препарат противопоказан при беременности, в период грудного вскармливания, при тяжёлой печёночной недостаточности; женщины и мужчины репродуктивного возраста должны использовать надёжную контрацепцию.

¶Лекарственные взаимодействия

Регорафениб метаболизируется преимущественно ферментами CYP3A4 и UGT1A9. Совместный приём с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом) повышает концентрацию препарата, а с индукторами (рифампицином, зверобоем) — снижает её. Это требует коррекции дозы или замены сопутствующих лекарств.

¶Клиническое значение

Регорафениб относится к арсеналу таргетных препаратов второй и последующих линий терапии при ряде солидных опухолей. Его применение позволяет продлить выживаемость без прогрессирования у части пациентов, у которых исчерпаны возможности стандартных схем. Вместе с тем высокая частота побочных эффектов ограничивает переносимость и требует тщательного отбора больных и мониторинга. Препарат изучается в комбинациях с иммунотерапией и другими таргетными средствами.