Продакс — ингибитор фактора свёртывания крови Xa¶

Продакс (международное непатентованное наименование — ривароксабан) — лекарственный препарат из группы прямых пероральных антикоагулянтов, применяемый для профилактики и лечения тромботических состояний. Действующее вещество — ривароксабан — селективно и обратимо блокирует активный центр фактора свёртывания крови Xa, что приводит к угнетению образования тромбина и фибрина. Выпускается в форме таблеток, покрытых плёночной оболочкой, различных дозировок.

¶История создания

Ривароксабан был разработан немецкой фармацевтической компанией Bayer в рамках программы поиска пероральных антикоагулянтов, способных заменить непрямые антагонисты витамина K (например, варфарин) и инъекционные низкомолекулярные гепарины. Молекула представляет собой результат целенаправленного синтеза: исследователи стремились получить соединение с высокой биодоступностью при приёме внутрь и предсказуемой фармакокинетикой, не требующей регулярного лабораторного контроля.

Препарат был одобрен в Европейском союзе в 2008 году, в США — в 2011 году. В России регистрация состоялась в начале 2010-х годов. Ривароксабан стал одним из первых представителей класса прямых пероральных ингибиторов фактора Xa, наряду с апиксабаном и эдоксабаном.

¶Механизм действия

Свёртывание крови представляет собой каскад последовательных реакций, в котором ключевую роль играет фактор Xa. Этот фермент в комплексе с фактором Va превращает протромбин в тромбин — центральный фермент коагуляции, катализирующий превращение фибриногена в фибрин, основу тромба.

Ривароксабан напрямую связывается с активным центром фактора Xa и блокирует его, не требуя участия кофактора антитромбина III (в отличие от гепаринов). Это обеспечивает дозозависимое угнетение образования тромбина. Благодаря прямому механизму действия эффект развивается быстро — в течение нескольких часов после приёма таблетки.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь ривароксабан быстро всасывается, максимальная концентрация в плазме достигается через 2–4 часа. Биодоступность при дозе 10 мг составляет около 80–100 %; при более высоких дозах и приёме вместе с пищей она несколько снижается. Препарат связывается с белками плазмы примерно на 92–95 %.

Метаболизм происходит преимущественно в печени с участием ферментов цитохрома P450 (главным образом CYP3A4 и CYP2J2) и транспортных белков. Примерно треть дозы выводится почками в неизменённом виде, остальное — в виде метаболитов. Период полувыведения у взрослых составляет от 5 до 13 часов, у пожилых пациентов он может удлиняться.

¶Показания к применению

Препарат применяется в нескольких клинических ситуациях:

• профилактика венозной тромбоэмболии у пациентов после плановых операций эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава;
• лечение и вторичная профилактика тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии лёгочной артерии;
• профилактика инсульта и системных эмболий у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий;
• профилактика атеротромботических осложнений у пациентов с острым коронарным синдромом или после чрескожного коронарного вмешательства (в комбинации с антиагрегантами).

Дозировка подбирается индивидуально в зависимости от показания, возраста, функции почек и массы тела пациента.

¶Противопоказания и риски

Основной нежелательный эффект — повышенный риск кровотечений, включая скрытые и клинически значимые. К противопоказаниям относятся активное клинически значимое кровотечение, заболевания печени с нарушением свёртываемости, беременность и период грудного вскармливания.

Осторожность требуется при почечной недостаточности, поскольку выведение препарата частично зависит от функции почек. При тяжёлом нарушении почечной фильтрации применение ограничено или не рекомендуется.

В отличие от варфарина, ривароксабан не требует регулярного контроля международного нормализованного отношения (МНО), что упрощает его использование. Однако отсутствие рутинного мониторинга означает, что при необходимости экстренного вмешательства оценка степени антикоагуляции затруднена. Для нейтрализации эффекта разработан специфический антидот — андексанет альфа.

¶Взаимодействия

Ривароксабан является субстратом ферментов CYP3A4 и транспортного белка P-гликопротеина. Одновременный приём с мощными ингибиторами этих систем (например, некоторыми противогрибковыми средствами, рядом антибиотиков-макролидов, отдельными противовирусными препаратами) повышает концентрацию ривароксабана в плазме и усиливает риск кровотечений. Напротив, индукторы ферментов (например, рифампицин, карбамазепин, зверобой) снижают его эффективность.

Сочетание с другими антикоагулянтами, антиагрегантами и нестероидными противовоспалительными средствами увеличивает вероятность геморрагических осложнений.

¶Место в клинической практике

Прямые пероральные антикоагулянты, включая ривароксабан, в течение 2010-х годов заняли значительную долю рынка антикоагулянтной терапии. Их преимущества — фиксированная дозировка, отсутствие необходимости частого лабораторного контроля и меньшее число пищевых и лекарственных взаимодействий по сравнению с варфарином. К недостаткам относят более высокую стоимость и ограниченный опыт применения у отдельных категорий пациентов (например, при механических клапанах сердца, где предпочтительны антагонисты витамина K).

Препарат входит в перечни жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов ряда стран, включая Россию, и выпускается как под оригинальным названием, так и в виде воспроизведённых лекарственных средств после истечения патентной защиты.