Плериксафор в терапии заболеваний крови¶

Плериксафор — лекарственное средство из группы антагонистов хемокинового рецептора CXCR4, применяемое преимущественно в гематологии и онкологии. Действующее вещество представляет собой синтетический бициклический пептид, избирательно блокирующий связывание хемокинового лиганда CXCL12 (также известного как SDF-1) с рецептором CXCR4. Препарат используется для мобилизации гемопоэтических стволовых клеток из костного мозга в периферическую кровь перед их забором для трансплантации, а также применяется в ряде других клинических ситуаций. Международное непатентованное наименование — плериксафор (plerixafor); торговое название — Моцобил (Mozobil).

¶Механизм действия

Рецептор CXCR4 экспрессируется на поверхности гемопоэтических стволовых клеток и постоянно удерживает их в микроокружении костного мозга, взаимодействуя с хемокином CXCL12, который вырабатывается стромальными клетками. Эта связь обеспечивает так называемую «привязку» стволовых клеток к нише костного мозга.

Плериксафор является антагонистом CXCR4: он конкурентно связывается с рецептором и препятствует его взаимодействию с CXCL12. В результате нарушается удержание стволовых клеток в костном мозге, и они выходят в периферический кровоток. Такой эффект называется мобилизацией. Пик концентрации препарата в плазме достигается примерно через 30–60 минут после подкожной инъекции, а максимальный уровень CD34-положительных клеток в крови наблюдается через 6–9 часов.

¶История создания

Разработка плериксафора связана с изучением механизмов проникновения вируса иммунодефицита человека в клетку. Рецептор CXCR4 был идентифицирован как один из корецепторов, используемых ВИЧ для входа в лимфоциты. В 1990-х годах исследователи синтезировали ряд бициклических пептидов, блокирующих этот рецептор, в надежде создать противовирусные препараты. Одним из таких соединений стал AMD3100.

Противовирусная активность соединения в клинических испытаниях оказалась недостаточной, однако было обнаружено его побочное действие — выраженный подъём числа лейкоцитов и стволовых клеток в периферической крови. Это наблюдение привело к смене направления разработки: AMD3100 был переориентирован на применение в трансплантологии. Препарат получил название плериксафор и был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 2008 году для мобилизации стволовых клеток у пациентов с лимфомой и множественной миеломой. Позднее показания были расширены.

¶Применение

¶Мобилизация гемопоэтических стволовых клеток

Основное показание — сбор CD34-положительных гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с множественной миеломой или лимфомой перед аутологичной трансплантацией. Плериксафор применяется в комбинации с гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ, филграстим), который сам по себе способен мобилизовать клетки, но у части пациентов его эффект недостаточен.

Схема обычно включает несколько дней введения Г-КСФ, после чего вечером накануне афереза добавляется плериксафор. Такая комбинация позволяет собрать необходимое количество стволовых клеток за меньшее число процедур афереза, что особенно важно для пациентов, у которых стандартная мобилизация оказалась неэффективной («плохие мобилизаторы»).

¶Другие направления

Плериксафор изучается и применяется в ряде дополнительных областей:

• мобилизация клеток у здоровых доноров перед аллогенной трансплантацией;
• повышение эффективности сбора клеток у пациентов с ВИЧ-инфекцией;
• экспериментальное применение при ишемических состояниях, заживлении ран и регенеративной медицине;
• исследования в области лечения некоторых наследственных и гематологических заболеваний.

Часть этих направлений остаётся предметом клинических исследований и не входит в утверждённые показания.

¶Дозировка и способ введения

Препарат вводится подкожно. Доза рассчитывается по массе тела пациента. Наиболее часто применяемая схема — однократная инъекция за 6–11 часов до начала афереза. При необходимости введение повторяют в последующие дни. Коррекция дозы требуется при выраженном нарушении функции почек.

¶Побочные эффекты

К наиболее частым нежелательным реакциям относятся:

• диарея;
• тошнота;
• реакции в месте инъекции (покраснение, боль, отёк);
• головная боль;
• головокружение;
• усталость;
• бессонница.

Редко возможны более серьёзные осложнения, включая аллергические реакции, изменения артериального давления и нарушения со стороны селезёнки. У пациентов с сопутствующими заболеваниями требуется медицинское наблюдение.

¶Ограничения и особенности

Плериксафор не является самостоятельным средством: его эффективность в мобилизации проявляется преимущественно в сочетании с Г-КСФ. Препарат не предназначен для длительного применения. Безопасность и эффективность у детей и беременных женщин изучены недостаточно, поэтому применение в этих группах ограничено.

Важной особенностью является необходимость точного соблюдения временного интервала между введением препарата и процедурой афереза, поскольку концентрация стволовых клеток в крови меняется во времени и имеет выраженный пик.

¶Значение

Появление плериксафора существенно расширило возможности трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. До его внедрения значительная часть пациентов не могла собрать достаточное количество клеток стандартными методами, что делало трансплантацию невозможной. Комбинация плериксафора с Г-КСФ позволила повысить успешность мобилизации и сократить число процедур афереза. Препарат включён в клинические рекомендации по трансплантации при гематологических заболеваниях в ряде стран и рассматривается как один из ключевых инструментов современной клеточной терапии.