PARP-ингибиторы и синтетическая летальность¶

PARP-ингибиторы — класс противоопухолевых лекарственных средств, блокирующих ферменты поли(АДФ-рибоза)-полимеразы (PARP), участвующие в репарации одноцепочечных разрывов ДНК. Терапевтический эффект этих препаратов основан на принципе синтетической летальности — явлении, при котором инактивация двух независимых путей репарации ДНК приводит к гибели клетки, тогда как нарушение каждого из них по отдельности совместимо с её выживанием.

¶Механизм синтетической летальности

Клетка располагает несколькими системами восстановления ДНК. Одноцепочечные разрывы устраняются главным образом с участием PARP: фермент связывается с повреждённым участком, синтезирует полимер поли(АДФ-рибозы) и привлекает белки репарации. Двухцепочечные разрывы чинятся путём гомологичной рекомбинации, ключевыми участниками которой являются белки BRCA1 и BRCA2.

Если функция PARP подавлена ингибитором, одноцепочечные разрывы не устраняются и при репликации превращаются в двухцепочечные. В клетках с сохранной гомологичной рекомбинацией они исправляются. Однако при наследственном дефекте BRCA1/BRCA2 этот путь недоступен, накопление повреждений становится критическим, и опухолевая клетка погибает. Нормальные клетки пациента, гетерозиготные по мутации BRCA, сохраняют одну работоспособную копию гена и остаются жизнеспособными — на этом основана селективность терапии.

¶История

Концепцию синтетической летальности применительно к PARP сформулировали в середине 2000-х годов исследователи под руководством Томаса Хелледея и Алана Эшворта. В 2005 году в журналах Nature и Cancer Research были опубликованы работы, показавшие избирательную гибель клеток с дефицитом BRCA при подавлении PARP. Первый препарат класса — олапариб — одобрен в 2014 году для лечения BRCA-ассоциированного рака яичников.

¶Препараты

Препараты применяются как в монотерапии при наличии мутаций BRCA1/BRCA2, так и в поддерживающем режиме после платиносодержащей химиотерапии.

¶Показания и биомаркёры

Ключевым условием эффективности служит наличие дефекта гомологичной рекомбинации. Помимо мутаций BRCA1 и BRCA2, учитываются изменения генов PALB2, RAD51C, RAD51D, а также статус HRD (дефицит гомологичной рекомбинации), определяемый панельным секвенированием. Ингибиторы PARP эффективны и при опухолях с фенотипом «BRCAness» — без прямых мутаций BRCA, но с нарушением того же пути репарации.

¶Побочные эффекты

Наиболее частые нежелательные явления — анемия, тромбоцитопения, нейтропения, тошнота, утомляемость. Реже наблюдаются миелодиспластический синдром и острый миелоидный лейкоз, что связывают с длительной терапией. Препараты метаболизируются преимущественно в печени, часть из них взаимодействует с ферментами цитохрома P450.

¶Ограничения и резистентность

Со временем опухоль может приобретать устойчивость: восстанавливается функция BRCA за счёт вторичных мутаций, снижается экспрессия PARP или усиливается выведение препарата. Изучаются комбинации ингибиторов PARP с иммунотерапией, лучевой терапией и другими таргетными средствами.

¶Значение

PARP-ингибиторы стали первым клиническим воплощением идеи синтетической летальности и одним из примеров персонализированной онкологии, при которой выбор препарата определяется молекулярным профилем опухоли, а не её локализацией.