Непрямые антикоагулянты и их антагонисты¶

Непрямые антикоагулянты — группа лекарственных средств, угнетающих свёртывание крови не путём прямого ингибирования ферментов коагуляции, а через нарушение синтеза в печени витамин-К-зависимых факторов свёртывания (II, VII, IX, X) и белков C и S. Классическими представителями являются производные 4-гидроксикумарина (варфарин, аценокумарол) и производные индандиона (фениндион). Их действие развивается медленно и зависит от состояния печени и поступления витамина К.

¶Механизм действия

Витамин К является кофактором фермента γ-глутамилкарбоксилазы, который карбоксилирует остатки глутаминовой кислоты в молекулах факторов свёртывания, обеспечивая их способность связывать ионы кальция и взаимодействовать с фосфолипидными мембранами тромбоцитов. Непрямые антикоагулянты конкурентно блокируют витамин-К-эпоксидредуктазу (VKORC1), нарушая восстановление витамина К и тем самым подавляя карбоксилирование. В результате образуются неактивные предшественники факторов, не способные участвовать в каскаде коагуляции.

Поскольку препараты действуют не на уже циркулирующие факторы, а на их синтез, эффект проявляется лишь после того, как истощатся запасы активных факторов — обычно через 24–72 часа. Для быстрого достижения антикоагуляции в начале терапии одновременно назначают гепарины (прямые антикоагулянты).

¶Применение и контроль

Основные показания: профилактика и лечение венозных тромбозов и тромбоэмболии лёгочной артерии, профилактика инсульта при фибрилляции предсердий, тромбозы при протезированных клапанах сердца. Контроль осуществляется по международному нормализованному отношению (МНО); целевой диапазон чаще всего 2,0–3,0.

Эффект варфарина зависит от множества факторов: диеты, богатой витамином К, состояния печени, приёма других лекарств. Существуют генетические особенности (полиморфизм генов CYP2C9 и VKORC1), влияющие на дозу.

¶Антагонисты непрямых антикоагулянтов

Антагонистами называют средства, устраняющие или ослабляющие действие антикоагулянтов.

• Фитоменадион (витамин К₁) — специфический антидот. Восполняет запас витамина К и восстанавливает карбоксилирование факторов. Применяется при кровотечениях и перед экстренными операциями; вводится внутрь или внутривенно.
• Свежезамороженная плазма и концентраты факторов протромбинового комплекса — используются при тяжёлых кровотечениях, когда нужно немедленно восполнить дефицит активных факторов.
• Переливание крови — при массивной кровопотере.

Отмена самого антикоагулянта также снижает его эффект, но восстановление нормальной свёртываемости занимает несколько дней.

¶Прямые (неантагонистические) взаимодействия

Ряд препаратов усиливает или ослабляет действие непрямых антикоагулянтов: антибиотики, нестероидные противовоспалительные средства, амиодарон, барбитураты, рифампицин. Это требует регулярного контроля МНО.

¶Ограничения

К недостаткам относят узкое терапевтическое окно, необходимость лабораторного мониторинга, множественные пищевые и лекарственные взаимодействия, отсроченное начало и окончание действия. В связи с этим в клинической практике всё шире применяются прямые оральные антикоагулянты (апиксабан, ривароксабан), не требующие рутинного контроля МНО, однако непрямые антикоагулянты сохраняют значение, в частности при механических клапанах сердца и тяжёлой почечной недостаточности.