Надропарин кальция как антикоагулянт¶

Надропарин кальция — антикоагулянт прямого действия из группы низкомолекулярных гепаринов (НМГ), получаемый путём химической деполимеризации нефракционированного гепарина. Применяется преимущественно для профилактики и лечения тромбозов и тромбоэмболий, а также в кардиологии и хирургии. Выпускается в виде раствора для подкожного введения; в России и ряде стран известен под торговым наименованием «Фраксипарин».

¶Химическая природа и механизм действия

Надропарин представляет собой смесь гликозаминогликанов с молекулярной массой в среднем около 4300 дальтон, что существенно ниже, чем у нефракционированного гепарина (12 000–15 000 дальтон). Меньшая длина молекул определяет ключевые фармакологические отличия НМГ от обычного гепарина.

Молекулы надропарина связываются с антитромбином III — естественным белком-ингибитором свёртывания крови. Этот комплекс инактивирует активированный фактор X (фактор Xa), а в меньшей степени — фактор IIa (тромбин). Соотношение анти-Xa- и анти-IIa-активности у надропарина составляет примерно 3,2:1, тогда как у нефракционированного гепарина оно близко к 1:1. Именно преимущественное подавление фактора Xa обеспечивает выраженный антитромботический эффект при относительно слабом влиянии на общее время свёртывания.

В отличие от нефракционированного гепарина, надропарин слабее связывается с белками плазмы, эндотелием и макрофагами, поэтому его биодоступность выше и предсказуемее, а действие продолжительнее. Это позволяет вводить препарат фиксированными дозами без постоянного лабораторного контроля активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ).

¶Фармакокинетика

После подкожной инъекции надропарин всасывается почти полностью; биодоступность достигает примерно 98 %. Максимальная концентрация в плазме наблюдается через 3–5 часов. Период полувыведения анти-Xa-активности составляет около 3,5–4 часов, что значительно больше, чем у нефракционированного гепарина. Метаболизируется преимущественно в печени путём десульфатирования и деполимеризации, выводится почками. При почечной недостаточности элиминация замедляется, что требует коррекции дозы.

¶Применение

Основные показания к применению надропарина кальция:

• профилактика венозных тромбозов и тромбоэмболии лёгочной артерии при хирургических вмешательствах, в том числе ортопедических;
• профилактика тромбообразования у пациентов с постельным режимом и при обострениях терапевтических заболеваний;
• лечение уже развившихся тромбозов глубоких вен;
• лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q в сочетании с ацетилсалициловой кислотой;
• профилактика свёртывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при гемодиализе.

Дозировка подбирается индивидуально с учётом массы тела, степени риска тромбоэмболии и функции почек. При высоком риске кровотечений и при клиренсе креатинина ниже 30 мл/мин дозу уменьшают либо заменяют препарат на нефракционированный гепарин.

¶Побочные эффекты и противопоказания

Наиболее частые нежелательные реакции — кровотечения различной локализации, гематомы в месте инъекции, тромбоцитопения. Реже наблюдаются повышение активности печёночных ферментов, кожные аллергические реакции, остеопороз при длительном применении.

Противопоказания включают активное кровотечение, острый инфекционный эндокардит, тяжёлую почечную недостаточность, тромбоцитопению, вызванную гепарином в анамнезе, а также недавние травмы и операции центральной нервной системы. С осторожностью препарат применяют при беременности и в период лактации.

При развитии гепарин-индуцированной тромбоцитопении II типа лечение надропарином немедленно прекращают, поскольку возможны перекрёстные реакции с другими НМГ.

¶Сравнение с другими антикоагулянтами

По сравнению с нефракционированным гепарином надропарин реже вызывает тромбоцитопению и остеопороз, удобнее в применении и не требует частого лабораторного мониторинга. В то же время при необходимости быстрого прекращения действия (например, перед экстренной операцией) предпочтение отдают нефракционированному гепарину, эффект которого нейтрализуется протамина сульфатом; для НМГ антагонист действует лишь частично.

¶История и место в клинической практике

Надропарин был разработан в 1980-х годах и стал одним из первых низкомолекулярных гепаринов, вошедших в широкую клиническую практику. Его появление связано с поиском антикоагулянтов, сочетающих эффективность гепарина с удобством фиксированных доз и меньшим числом осложнений. В дальнейшем наряду с надропарином применяются другие НМГ — эноксапарин, далтепарин, тинзапарин, а также синтетические селективные ингибиторы фактора Xa (фондапаринукс).

Надропарин включён в клинические рекомендации по профилактике и лечению венозных тромбоэмболических осложнений, в том числе у онкологических и хирургических пациентов. Препарат входит в перечни жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств ряда стран.