Метостабил — противоопухолевый препарат¶

Метостабил — лекарственный препарат, разработанный в СССР и применяемый в онкологии; представляет собой комплексное соединение, действующей основой которого является производное бис(β-хлорэтил)амина в сочетании с метронидазолом и рядом вспомогательных компонентов. Относится к группе алкилирующих цитостатиков и позиционируется как средство, обладающее одновременно противоопухолевым и противометастатическим действием. Препарат не входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов РФ и не зарегистрирован в большинстве зарубежных стран.

¶Общие сведения

Метостабил был создан в 1980-х годах в Институте проблем онкологии (ныне — Национальный институт рака) в Киеве коллективом исследователей под руководством ряда специалистов в области экспериментальной и клинической онкологии. Разработка велась в рамках поиска препаратов, способных не только подавлять рост первичной опухоли, но и препятствовать образованию метастазов — вторичных очагов опухолевого роста.

По химическому строению действующее начало относится к классу алкилирующих агентов — соединений, способных образовывать ковалентные связи с нуклеофильными центрами молекул ДНК. В состав препарата входит метронидазол, известный антипротозойный и антибактериальный средства, который в данной комбинации выполняет функцию радиосенсибилизатора и модулятора гипоксических клеток опухоли.

¶Механизм действия

Основной цитотоксический эффект связан с алкилированием ДНК опухолевых клеток. Образование поперечных сшивок между цепями ДНК нарушает процессы репликации и транскрипции, что приводит к остановке клеточного цикла и гибели клетки. Поскольку алкилирующие агенты действуют независимо от фазы клеточного цикла, они эффективны как в отношении делящихся, так и в отношении относительно покоящихся клеток.

Наличие метронидазола в составе связывают с двумя эффектами:

• повышением чувствительности гипоксических (бедных кислородом) участков опухоли к действию цитостатика;
• подавлением ангиогенеза — процесса формирования новых сосудов, необходимых для роста метастазов.

Предполагается, что метронидазол также способствует снижению способности опухолевых клеток к миграции и инвазии, что и послужило основанием для названия препарата.

¶Формы выпуска и применение

Метостабил выпускался преимущественно в виде раствора для инъекций. Применялся в клинической практике на территории СССР, а затем — в ряде стран постсоветского пространства. Основные области применения:

• злокачественные новообразования с высоким риском метастазирования;
• профилактика метастазирования после радикального удаления первичной опухоли;
• комбинированная терапия в сочетании с лучевым лечением.

Схемы введения, дозировки и длительность курсов определялись индивидуально и зависели от локализации опухоли, стадии процесса и общего состояния пациента.

¶Клинические исследования и статус

Клинические испытания препарата проводились в основном в 1980–1990-х годах. Публикации того периода сообщали о снижении частоты метастазирования и улучшении отдалённых результатов у части пациентов при ряде локализаций опухолей. Однако большинство этих исследований не соответствовало современным стандартам доказательной медицины: они были нерандомизированными, проводились на ограниченных выборках и не всегда сопровождались корректным статистическим анализом.

В связи с этим метостабил не прошёл международную регистрацию и не включён в рекомендации ведущих онкологических сообществ. В Российской Федерации препарат не входит в государственный реестр лекарственных средств в качестве зарегистрированного к применению. Отсутствие многоцентровых рандомизированных исследований с плацебо-контролем не позволяет однозначно оценить его эффективность и безопасность по современным критериям.

¶Безопасность и нежелательные эффекты

Как и другие алкилирующие цитостатики, метостабил потенциально обладает широким спектром токсических эффектов. К предполагаемым нежелательным реакциям относятся:

• миелосупрессия — угнетение костномозгового кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения, анемия);
• тошнота, рвота, снижение аппетита;
• нарушения функции печени и почек;
• аллергические реакции;
• канцерогенный и тератогенный потенциал, характерный для алкилирующих агентов.

Метронидазол в составе может вызывать металлический привкус во рту, диспептические расстройства и взаимодействовать с алкоголем. Препарат противопоказан при выраженной недостаточности кроветворения, беременности и в период лактации.

¶Оценки и критика

Отношение к метостабилу в профессиональном сообществе неоднородно. Сторонники указывают на многолетний опыт применения и отдельные наблюдения положительного эффекта. Критики отмечают отсутствие доказательств эффективности, полученных в соответствии с принципами доказательной медицины, а также то, что препарат не фигурирует в международных базах клинических исследований.

Ряд специалистов обращает внимание на то, что метронидазол сам по себе не является противоопухолевым средством, а его радиосенсибилизирующие свойства изучались главным образом как вспомогательные при лучевой терапии. Это делает обоснованность комбинированного состава предметом дискуссии.

¶Сходные препараты

В онкологической практике применяются иные алкилирующие агенты, прошедшие полноценные клинические испытания: циклофосфамид, ифосфамид, хлорамбуцил, мелфалан, темозоломид. Для профилактики и лечения метастазов используются также антиангиогенные препараты (например, бевацизумаб) и таргетные средства, блокирующие конкретные молекулярные мишени. Эти препараты имеют доказанную эффективность при определённых показаниях и включены в клинические рекомендации.