Механизм действия нитроглицерина при стенокардии¶

Нитроглицерин — органическое нитросоединение (тринитрат глицерина), применяемое в медицине как антиангинальное средство для купирования и профилактики приступов стенокардии. Эффективность нитроглицерина при стенокардии обусловлена его способностью высвобождать оксид азота (NO), который расслабляет гладкую мускулатуру сосудов, преимущественно венозного русла, что снижает нагрузку на миокард и восстанавливает баланс между потребностью сердечной мышцы в кислороде и его доставкой.

¶Химическая природа и пути введения

Нитроглицерин представляет собой сложный эфир глицерина и азотной кислоты. В чистом виде — маслянистая жидкость, плохо растворимая в воде, хорошо — в органических растворителях. В медицинской практике применяются таблетки для сублингвального (подъязычного) приёма, спиртовой раствор, аэрозоли, а также пролонгированные формы (капсулы, пластыри, мази) для профилактики приступов.

При сублингвальном приёме вещество быстро всасывается через слизистую оболочку полости рта, минуя печёночный метаболизм первого прохождения. Действие развивается в течение 1–3 минут и длится около 20–30 минут. Именно эта скорость объясняет применение нитроглицерина для немедленного купирования приступа.

¶Почему возникает стенокардия

Стенокардия (грудная жаба) — клинический синдром, при котором возникает преходящая ишемия миокарда. Основная причина — атеросклеротическое сужение коронарных артерий. Когда потребность миокарда в кислороде возрастает (физическая нагрузка, эмоциональное напряжение, холод), доставка кислорода через суженные сосуды оказывается недостаточной. Возникает дисбаланс, проявляющийся болью или дискомфортом за грудиной.

Существуют две принципиальные стратегии устранения этого дисбаланса: увеличить доставку кислорода (расширить коронарные сосуды) или снизить потребность миокарда в кислороде. Нитроглицерин действует преимущественно по второму пути, хотя определённый вклад вносит и первый.

¶Молекулярный механизм действия

Ключевое звено действия нитроглицерина — высвобождение оксида азота. В организме нитроглицерин подвергается биотрансформации с участием ферментов (в частности, митохондриальной альдегиддегидрогеназы-2), в результате чего образуется NO или родственные нитрозотиолы.

Оксид азота проникает в гладкомышечные клетки сосудистой стенки и активирует фермент гуанилатциклазу. Тот, в свою очередь, повышает концентрацию циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). цГМФ активирует протеинкиназу G, которая снижает концентрацию ионов кальция в цитоплазме и уменьшает чувствительность сократительных белков к кальцию. Итог — расслабление гладкой мускулатуры и расширение сосудов (вазодилатация).

Этот же механизм лежит в основе действия эндогенного NO — физиологического регулятора тонуса сосудов, за открытие роли которого в 1998 году была присуждена Нобелевская премия по физиологии или медицине (Р. Фурчготт, Л. Игнарро, Ф. Мурад).

¶Гемодинамические эффекты

Вазодилатация под действием нитроглицерина имеет характерную особенность: преимущественно расширяются вены, в меньшей степени — артерии. Это определяет основные гемодинамические последствия.

Снижение венозного возврата к сердцу уменьшает конечно-диастолический объём желудочков и, соответственно, напряжение стенки миокарда. По закону Лапласа, чем меньше радиус и напряжение стенки, тем меньше потребность в кислороде. Одновременно снижается работа сердца по преодолению периферического сопротивления. Совокупно потребность миокарда в кислороде падает, и имеющегося кровотока через суженные коронарные артерии становится достаточно для устранения ишемии.

Дополнительный вклад вносит перераспределение коронарного кровотока в пользу субэндокардиальных (наиболее уязвимых при ишемии) слоёв миокарда и раскрытие коллатеральных сосудов.

¶Клиническое применение

Нитроглицерин применяется:

• для купирования приступа стенокардии — сублингвально в дозе 0,25–0,5 мг;
• для профилактики приступов перед предполагаемой нагрузкой;
• при неотложных состояниях — отёке лёгких, инфаркте миокарда (под контролем врача);
• в пролонгированных формах — для длительной терапии ишемической болезни сердца.

При приёме может возникать характерная пульсирующая головная боль — следствие расширения мозговых сосудов. Также возможны головокружение, гиперемия лица, снижение артериального давления, рефлекторная тахикардия.

¶Ограничения и толерантность

Существенным ограничением является развитие толерантности (привыкания) при длительном непрерывном применении: чувствительность к препарату снижается, и антиангинальный эффект ослабевает. Для предотвращения этого рекомендуются «безнитратные» интервалы в течение суток.

Препарат противопоказан при выраженной артериальной гипотензии, повышенном внутричерепном давлении, некоторых формах гипертрофической кардиомиопатии. Опасны сочетания с ингибиторами фосфодиэстеразы-5 (например, силденафилом): совместный приём вызывает резкое падение давления.

¶Историческая справка

Нитроглицерин был синтезирован Асканио Собреро в 1847 году. Его сосудорасширяющие свойства заметил Альфред Нобель, использовавший препарат при собственной стенокардии. В медицинскую практику как антиангинальное средство нитроглицерин вошёл в конце XIX века, однако истинный механизм действия — через высвобождение оксида азота — был раскрыт лишь во второй половине XX века, что стало одним из крупнейших достижений фармакологии и физиологии.