Ломитапид: препарат и механизм действия¶

Ломитапид — гиполипидемический лекарственный препарат, ингибитор микросомального белка-переносчика триглицеридов (MTP), разработанный для снижения уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) у пациентов с тяжёлой гиперхолестеринемией. Относится к классу средств, подавляющих сборку и секрецию липопротеинов в печени. Препарат известен прежде всего тем, что его разработка была остановлена на поздних стадиях клинических испытаний из-за серьёзных побочных эффектов со стороны печени.

¶Общие сведения

Ломитапид был создан американской фармацевтической компанией Bristol-Myers Squibb в 1990-х — начале 2000-х годов. Он рассматривался как потенциально мощное средство для пациентов с наследственной (семейной) гиперхолестеринемией, у которых стандартная терапия статинами не позволяла достичь целевых значений холестерина. Международное непатентованное наименование — ломитапид (lomitapide); торговое название — Juxtapid (в США) и Lojuxta (в Европейском союзе).

¶Механизм действия

Ломитапид ингибирует микросомальный белок-переносчик триглицеридов (MTTP, MTP) — фермент, локализованный в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов и энтероцитов. Этот белок отвечает за перенос липидов на молекулу аполипопротеина B (апоB) — ключевой этап сборки липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) в печени и хиломикронов в кишечнике.

При подавлении MTP нарушается формирование ЛПОНП, что приводит к снижению их секреции в кровоток. Как следствие, уменьшается концентрация ЛПНП — конечного продукта метаболизма ЛПОНП — и общего холестерина. Именно этот механизм обеспечивает высокую эффективность препарата, однако он же является причиной накопления липидов внутри гепатоцитов, что лежит в основе гепатотоксичности.

¶История разработки

В доклинических исследованиях на животных ломитапид демонстрировал выраженное снижение ЛПНП. Однако уже на ранних этапах было отмечено накопление жира в печени (стеатоз) у подопытных животных. В 2000-х годах компания Bristol-Myers Squibb проводила клинические испытания, включая исследование у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. В ходе испытаний у части пациентов развивались повышение активности печёночных ферментов и жировая дистрофия печени. В 2006 году компания объявила о прекращении дальнейшей разработки препарата для широкого применения.

Позднее права на ломитапид перешли к компании Aegerion Pharmaceuticals, которая продолжила разработку для узкой категории пациентов. В 2012 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило ломитапид для лечения гомозиготной семейной гиперхолестеринемии — редкого наследственного заболевания. В 2013 году препарат был одобрен в Европейском союзе под названием Lojuxta. Позднее Aegerion вошла в состав компании Amryt Pharma.

¶Показания и применение

Ломитапид применяется при гомозиготной семейной гиперхолестеринемии — редком генетическом заболевании, при котором уровень ЛПНП с детстваextremely высок и рано развиваются сердечно-сосудистые осложнения. Препарат используется в качестве дополнения к диете с низким содержанием жиров и к другим гиполипидемическим средствам (например, статинам, аферезу ЛПНП), когда стандартная терапия недостаточна.

Приём осуществляется перорально, обычно один раз в сутки. Дозировка подбирается постепенно, начиная с минимальной, с регулярным контролем функции печени.

¶Побочные эффекты и ограничения

Основные нежелательные явления связаны с желудочно-кишечным трактом и печенью:

• диарея, тошнота, боли в животе, вздутие;
• повышение активности печёночных трансаминаз (АЛТ, АСТ);
• стеатоз печени, в отдельных случаях — стеатогепатит;
• риск прогрессирования до фиброза и цирроза при длительном применении.

Из-за гепатотоксичности ломитапид в США и ЕС отпускается по ограниченной программе: назначение возможно только сертифицированными врачами, а пациенты подлежат обязательному мониторингу функции печени. В ряде стран препарат включён в программы контроля рисков (REMS в США). Женщинам детородного возраста рекомендуется контрацепция, поскольку данные о безопасности при беременности ограничены.

¶Значение и место в терапии

Ломитапид остаётся одним из немногих препаратов, эффективных при гомозиготной семейной гиперхолестеринемии, наряду с эволокумабом, алирокумабом и ингибиторами PCSK9, а также с методами экстракорпорального удаления ЛПНП (ЛПНП-аферез). Его применение ограничено узкой группой пациентов из-за профиля безопасности.

История ломитапида часто приводится как пример того, как мощный механизм действия может сопровождаться серьёзными рисками, что требует тщательной оценки соотношения пользы и вреда на этапе клинических исследований. Препарат также стимулировал интерес к изучению других ингибиторов MTP и смежных мишеней липидного обмена.

¶См. также

• Семейная гиперхолестеринемия
• Статины
• Ингибиторы PCSK9
• ЛПНП-аферез