Липосомальный амфотерицин В¶

Липосомальный амфотерицин В — лекарственная форма противогрибкового препарата амфотерицина В, в которой действующее вещество заключено в липосомы — сферические везикулы из фосфолипидного бислоя. Применяется для лечения тяжёлых системных микозов, прежде всего у пациентов со сниженным иммунитетом, и отличается от обычного (дезоксихолатного) амфотерицина В существенно меньшей нефротоксичностью при сохранении противогрибковой активности.

¶Общая характеристика

Амфотерицин В — полиеновый макроциклический антибиотик, продуцируемый актинобактерией Streptomyces nodosus. Он связывается с эргостеролом клеточной мембраны грибов, образует поры и нарушает целостность мембраны, что приводит к гибели клетки. Препарат обладает широким спектром действия в отношении дрожжевых и плесневых грибов, включая Candida, Aspergillus, Cryptococcus, Histoplasma, Blastomyces, Coccidioides и Mucorales.

Основное ограничение обычного амфотерицина В — высокая токсичность, в первую очередь поражение почек (снижение клубочковой фильтрации, электролитные нарушения), а также инфузионные реакции: лихорадка, озноб, тошнота, снижение артериального давления. Липосомальная форма создавалась именно для снижения этих побочных эффектов.

¶История разработки

Амфотерицин В был выделен в 1955 году в исследовательской лаборатории Squibb (США) из культуры Streptomyces nodosus, обнаруженной в образцах почвы, взятых в Венесуэле и долине реки Ориноко. Дезоксихолатная форма («обычный» амфотерицин В) вошла в клиническую практику в конце 1950-х годов и долгое время оставалась «золотым стандартом» лечения инвазивных микозов.

В 1980-х годах начались работы по включению препарата в липосомы и липидные комплексы. Первые липидные формы появились в клинике в 1990-х: липосомальный амфотерицин В (торговое наименование AmBisome, одобрен в Европе в 1990 году и в США в 1997 году), липидный комплекс амфотерицина В (ABLC) и коллоидная дисперсия (ABCD). Липосомальная форма оказалась наиболее удачной по соотношению эффективности и переносимости.

¶Состав и устройство

Липосома представляет собой замкнутую везикулу размером обычно 60–100 нм, образованную двойным слоем фосфолипидов. В препарате AmBisome мембрану формируют гидрогенизированный соевый фосфатидилхолин, дистеароилфосфатидилглицерол, холестерин и α-токоферол; амфотерицин В встроен в липидный бислой. Лиофилизат перед применением разводится водой для инъекций и вводится внутривенно капельно через фильтр.

Ключевая особенность: липосома экранирует молекулу препарата от взаимодействия с мембранами клеток человеческого организма, но при этом липосомы накапливаются в тканях, поражённых грибковой инфекцией, и в клетках ретикулоэндотелиальной системы. Высвобождение активного вещества происходит преимущественно под действием грибковых фосфолипаз и в очаге инфекции.

¶Фармакокинетика

По сравнению с дезоксихолатной формой липосомальный амфотерицин В имеет:

• более высокие максимальные концентрации в плазме (порядка 20–80 мг/л при дозе 3–5 мг/кг);
• больший объём распределения;
• меньший почечный клиренс и, соответственно, меньшую концентрацию в почках;
• длительный период полувыведения (порядка 7–10 часов и более), что позволяет вводить препарат один раз в сутки.

Выведение происходит преимущественно через ретикулоэндотелиальную систему; значительная часть препарата обнаруживается в печени и селезёнке. Почечная экскреция невелика, поэтому коррекция дозы при умеренной почечной недостаточности обычно не требуется.

¶Показания и применение

Липосомальный амфотерицин В применяется при:

• инвазивном аспергиллёзе, в том числе у пациентов с нейтропенией;
• кандидемии и диссеминированном кандидозе;
• криптококковом менингите, особенно у ВИЧ-инфицированных;
• мукормикозе и других редких микозах;
• висцеральном лейшманиозе (в ряде регионов);
• эмпирической терапии лихорадки неясного генеза у пациентов с длительной нейтропенией.

Дозы обычно составляют 3–5 мг/кг в сутки, при некоторых инфекциях (например, мукормикозе) — до 5–10 мг/кг. Курс определяется тяжестью инфекции и иммунным статусом пациента. Препарат применяется у взрослых и детей, включая новорождённых.

¶Преимущества и ограничения

Основные преимущества липосомальной формы:

• снижение нефротоксичности по сравнению с дезоксихолатной формой;
• уменьшение частоты и выраженности инфузионных реакций;
• возможность применения более высоких доз;
• удобство режима введения (один раз в сутки).

Ограничения и недостатки:

• высокая стоимость по сравнению с обычным амфотерицином В;
• сохранение риска нефротоксичности при длительном применении и одновременном приёме других нефротоксичных средств (аминогликозиды, циклоспорин, ванкомицин);
• возможность гипокалиемии, гипомагниемии, анемии;
• необходимость контроля функции почек, электролитов и печёночных показателей;
• риск инфузионных реакций, хотя и меньший, чем у дезоксихолатной формы.

¶Место в терапии

Липосомальный амфотерицин В рассматривается как препарат первой линии при многих тяжёлых инвазивных микозах, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек или получающих несколько нефротоксичных препаратов. В клинических рекомендациях он часто фигурирует как предпочтительная форма амфотерицина В, тогда как дезоксихолатная форма применяется при ограниченных ресурсах или при отсутствии липосомальной. Альтернативами служат вориконазол, позаконазол, изавуконазол, эхинокандины (каспофунгин, микафунгин, анидулафунгин) и флуконазол — выбор зависит от возбудителя, локализации инфекции и состояния пациента.

¶Безопасность и контроль

Перед началом терапии и в ходе лечения контролируют уровень креатинина, калия, магния, показатели крови и функции печени. Для профилактики инфузионных реакций иногда применяют премедикацию антигистаминными средствами, жаропонижающими или кортикостероидами, хотя рутинная практика варьирует. При развитии выраженной нефротоксичности рассматривают снижение дозы, увеличение интервалов или переход на альтернативный препарат. Беременность и период лактации требуют индивидуальной оценки соотношения пользы и риска.