Линэстренол как синтетический прогестаген¶

Линэстренол — синтетическое гестагенное (прогестагенное) лекарственное средство стероидной структуры, производное 19-нортестостерона. Применяется преимущественно в составе комбинированных оральных контрацептивов и в гормональной терапии. Относится к так называемым прогестагенам «третьего поколения» наряду с дезогестрелом и гестоденом, для которых характерны высокая селективность действия и низкие дозы в препаратах.

¶Химическая структура и свойства

Линэстренол (международное непатентованное наименование; англ. lynestrenol) представляет собой стероид с эстрановым (эстран, 19-нор-прегнан) скелетом. Его эмпирическая формула — C₂₀H₂₈O. По химическому строению это 17α-этинил-эстр-4-ен-17β-ол, то есть соединение, лишённое кислородсодержащей группы в положении 3 кольца A. Именно отсутствие кетогруппы в положении 3 отличает линэстренол от близкого родственника — норэтистерона, в который он превращается в организме.

Молекулярная масса составляет около 284,4 г/моль. Вещество практически нерастворимо в воде, но растворимо в органических растворителях. Выпускается в виде таблеток для приёма внутрь; в фармацевтических формах часто комбинируется с этинилэстрадиолом.

¶Механизм действия

Линэстренол является пролекарством: после приёма внутрь он быстро метаболизируется в печени путём гидроксилирования в положении 3 с образованием норэтистерона — активного метаболита, который и обеспечивает основное фармакологическое действие. По этой причине линэстренол относят к группе «прогестагенов, превращающихся в норэтистерон».

Гестагенный эффект реализуется через связывание с прогестероновыми рецепторами. Действие складывается из нескольких компонентов:

• подавление овуляции за счёт торможения выброса гонадотропин-рилизинг-гормона и, как следствие, лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов гипофиза;
• изменение свойств цервикальной слизи, что затрудняет прохождение сперматозоидов;
• трансформация эндометрия, препятствующая имплантации оплодотворённой яйцеклетки.

Линэстренол обладает также слабой андрогенной и эстрогенной активностью, что учитывается при выборе препарата. Андрогенный профиль у него выражен умереннее, чем у норэтистерона, но заметнее, чем у более новых прогестагенов.

¶Применение

Основные показания к применению линэстренола:

В комбинированных контрацептивах линэстренол обычно используется в дозе 1–2,5 мг в сочетании с 0,05 мг этинилэстрадиола. Существуют также монофазные и многофазные схемы приёма, при которых соотношение компонентов меняется по фазам цикла.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь линэстренол быстро и практически полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность высокая. Метаболизируется в печени, главным образом путём превращения в норэтистерон; часть метаболитов образуется в стенке кишечника. Период полувыведения норэтистерона составляет порядка 15–25 часов. Выводится преимущественно с мочой в виде конъюгатов (глюкуронидов и сульфатов) и частично с желчью. При регулярном приёме достигается стабильная концентрация в плазме.

¶Побочные эффекты и противопоказания

Спектр нежелательных реакций типичен для оральных прогестагенов:

• со стороны желудочно-кишечного тракта — тошнота, дискомфорт в животе;
• со стороны нервной системы — головные боли, головокружение, изменения настроения;
• со стороны репродуктивной системы — межменструальные кровянистые выделения, изменение либидо, нагрубание молочных желез;
• метаболические эффекты — задержка жидкости, изменение массы тела, влияние на толерантность к глюкозе;
• редко — тромбоэмболические осложнения, повышение артериального давления, нарушения функции печени.

Противопоказания включают беременность и период лактации, тромбозы и тромбоэмболии в анамнезе, тяжёлые заболевания печени, гормонозависимые опухоли, недиагностированные кровотечения из половых путей, тяжёлую артериальную гипертензию. Осторожность требуется при сахарном диабете, эпилепсии, мигрени, курении у женщин старшего возраста.

¶История и место среди прогестагенов

Линэстренол был синтезирован в 1960-х годах в период интенсивной разработки синтетических стероидных гормонов. Он вошёл в клиническую практику как один из ранних прогестагенов, пригодных для орального применения. В ряде стран выпускался под торговыми наименованиями, наиболее известное из которых — «Оргаметрил» (в комбинации с этинилэстрадиолом — «Овидон»).

Со временем линэстренол в значительной мере был вытеснен прогестагенами нового поколения (дезогестрел, гестоден, дроспиренон), обладающими более благоприятным профилем безопасности и меньшим влиянием на метаболизм. Тем не менее препарат сохраняет ограниченное применение в отдельных регионах и продолжает фигурировать в национальных формулярах.

¶Правовой статус

Линэстренол относится к рецептурным лекарственным средствам. В Российской Федерации зарегистрированы комбинированные препараты на его основе; отпуск производится по назначению врача. Самостоятельное применение гормональных контрацептивов без медицинского контроля не рекомендуется из-за риска осложнений.

¶Литература и источники данных

Сведения о линэстреноле содержатся в справочниках лекарственных средств, национальных формулярах, рекомендациях по контрацепции профессиональных акушерско-гинекологических сообществ, а также в научных публикациях по клинической фармакологии стероидных гормонов. Данные о химической структуре и метаболизме приводятся в биохимических и фармацевтических руководствах.