Левосимендан — кардиотонический препарат¶

Левосимендан — лекарственное средство из группы сенситизаторов кальция, применяемое в кардиологии для кратковременного повышения сократимости миокарда при острой сердечной недостаточности. Представляет собой синтетическое производное дигидропиридазинона, выпускается в виде раствора для внутривенного введения. Международное непатентованное наименование — левосимендан; торговое название оригинала — «Симдакс».

¶Химическая природа и механизм действия

По химической структуре левосимендан — это (-)-энантиомер соединения OR-1259, относящегося к классу дигидропиридазинонов. Молекулярная формула — C₁₄H₁₂N₂O₃, молекулярная масса — около 256,26 г/моль. Препарат практически нерастворим в воде, что требует специальной лекарственной формы с растворителем.

В отличие от классических инотропных средств (сердечных гликозидов, катехоламинов, ингибиторов фосфодиэстеразы), механизм действия левосимендана принципиально иной. Он повышает чувствительность сократительных белков кардиомиоцитов к ионам кальция: связываясь с тропонином C, препарат стабилизирует его в конформации, при которой кальций эффективнее запускает взаимодействие актина и миозина. При этом концентрация внутриклеточного кальция не увеличивается, что снижает риск перегрузки клетки кальцием и связанных с ней аритмий.

Дополнительные эффекты:

• Вазодилатация — за счёт открытия АТФ-зависимых калиевых каналов в гладких мышцах сосудов, что приводит к расширению как артерий, так и вен.
• Кардиопротекция — улучшение энергетического баланса миокарда, поскольку усиление сократимости не сопровождается пропорциональным ростом потребления кислорода.
• Антиишемический компонент — сочетание положительного инотропного действия с вазодилатацией и улучшением коронарного кровотока.

¶История разработки

Левосимендан был синтезирован финской фармацевтической компанией Orion Pharma в 1980-х годах в рамках поиска новых инотропных агентов. Первые публикации о соединении OR-1259 появились в начале 1990-х. В 2000 году препарат был одобрен в Швеции, затем в других странах Европейского союза. В США он не получил одобрения Управления по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) — регулятор запросил дополнительные исследования, и регистрация не была завершена. В России препарат зарегистрирован и применяется в клинической практике.

¶Показания и применение

Основное показание — краткосрочное лечение острой декомпенсированной сердечной недостаточности при недостаточной эффективности стандартной терапии, а также при низком сердечном выбросе после кардиохирургических вмешательств. Препарат вводится внутривенно, обычно в виде нагрузочной дозы с последующей непрерывной инфузией продолжительностью до 24 часов.

Схема введения (типовая):

При гипотонии нагрузочную дозу часто не вводят, начиная сразу с инфузии. Дозу корректируют при нарушениях функции почек и печени, а также у пациентов с низким артериальным давлением.

¶Фармакокинетика

После внутривенного введения левосимендан быстро распределяется в организме, связывание с белками плазмы составляет около 97–98 %. Метаболизируется преимущественно в печени путём конъюгации с глюкуроновой кислотой и сульфатирования, образуя неактивные метаболиты. Выводится главным образом почками. Период полувыведения активного вещества — примерно 1–1,5 часа, однако гемодинамический эффект сохраняется значительно дольше — от нескольких часов до нескольких суток, что объясняется образованием активного метаболита OR-1896 с периодом полувыведения около 80 часов.

¶Побочные эффекты и ограничения

Наиболее частые нежелательные реакции:

• головная боль;
• артериальная гипотензия;
• тахикардия и нарушения ритма сердца, включая фибрилляцию предсердий;
• тошнота, головокружение;
• гипокалиемия.

Препарат противопоказан при выраженной гипотонии, обструктивных поражениях, затрудняющих наполнение желудочков, тяжёлой печёночной и почечной недостаточности, а также при повышенной чувствительности к компонентам. С осторожностью применяют при ишемической болезни сердца, удлинении интервала QT, тахиаритмиях.

¶Клинические исследования

Ключевым исследованием стала программа REVIVE, включавшая две фазы (REVIVE I и REVIVE II), результаты которых были опубликованы в 2005 году. В них левосимендан сравнивался с плацебо на фоне стандартной терапии. Было показано более быстрое улучшение симптомов и снижение уровня мозгового натрийуретического пептида, однако отмечалась повышенная частота гипотензии и наджелудочковых аритмий.

Исследование SURVIVE (2007) сравнивало левосимендан с добутамином у пациентов с острой декомпенсацией сердечной недостаточности. Значимого различия по общей смертности выявлено не было, но в подгруппе пациентов с предшествующей терапией бета-блокаторами левосимендан показывал лучшие результаты. Метаанализы последующих лет не подтвердили однозначного снижения смертности, что отражено в осторожных рекомендациях профессиональных сообществ.

¶Место в терапии

Современные руководства Европейского общества кардиологов рассматривают левосимендан как препарат второй линии при острой сердечной недостаточности — при недостаточном ответе на диуретики и вазодилататоры, а также у пациентов, получающих бета-блокаторы, у которых катехоламины менее эффективны. В российской клинической практике он включён в стандарты оказания помощи при острой декомпенсации кровообращения.

Особенностью препарата является сочетание инотропного и вазодилатирующего действия без прямого увеличения потребности миокарда в кислороде, что отличает его от добутамина и адреналина. Однако высокая стоимость, необходимость внутривенного введения и риск аритмий ограничивают его широкое применение.