Левосимендан — кардиотонический препарат¶

Левосимендан — лекарственное средство из группы негликозидных кардиотонических препаратов (инодилататоров), применяемое для кратковременной терапии острой декомпенсированной сердечной недостаточности. Представляет собой сенситизатор кальция: повышает сократимость миокарда без увеличения потребления кислорода и одновременно вызывает периферическую вазодилатацию. Выпускается в виде раствора для внутривенного введения; в России и ряде стран СНГ известен под торговыми наименованиями «Симдакс» и «Левосимендан-натив».

¶Химическая характеристика

Действующее вещество — левосимендан (levosimendan), производное пиридазинона. Химическое название — (R)-[[4-(1,4,5,6-тетрагидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил)фенил]гидразино]ацетонитрил. Молекулярная масса — около 280,3 г/моль. В лекарственной форме используется только левовращающий (R)-энантиомер, тогда как (S)-форма фармакологически малоактивна, что и отражено в названии «левосимендан».

Препарат плохо растворим в воде, поэтому в ампулах поставляется в виде концентрата, который перед инфузией разводят 5 % раствором глюкозы или 0,9 % раствором натрия хлорида. Раствор нельзя смешивать с другими инфузионными средами, содержащими декстрозу в иных концентрациях, а также вводить через одну линию с кровью и плазмой.

¶Механизм действия

Основной эффект левосимендана связан с повышением чувствительности тропонина С к ионам кальция. Связываясь с N-концевым доменом тропонина С в систолу, препарат стабилизирует конформацию комплекса и усиливает взаимодействие актина с миозином, что увеличивает силу сокращения. В диастолу, при снижении концентрации кальция, левосимендан диссоциирует от тропонина, поэтому расслабление миокарда не нарушается — в отличие от сердечных гликозидов, которые не улучшают диастолическую функцию.

Дополнительные механизмы:

• открытие АТФ-зависимых калиевых каналов гладкой мускулатуры сосудов, приводящее к артериальной и венозной вазодилатации;
• открытие митохондриальных калиевых каналов кардиомиоцитов, что рассматривается как кардиопротекторный эффект при ишемии;
• умеренное ингибирование фосфодиэстеразы III при высоких концентрациях.

Сочетание инотропного и вазодилатирующего действия обозначают термином «инодилатация». Препарат не увеличивает потребность миокарда в кислороде и не вызывает значимой тахикардии.

¶Фармакокинетика

Левосимендан вводится внутривенно, биодоступность при этом составляет 100 %. Связь с белками плазмы — около 98 %, преимущественно с альбумином. Метаболизируется в печени путём конъюгации с глутатионом и последующего превращения в цистеиновые и цистеинилглициновые конъюгаты. Один из метаболитов (OR-1896) фармакологически активен и образуется в кишечнике; его период полувыведения достигает 80–90 часов, что объясняет сохранение гемодинамического эффекта в течение нескольких суток после прекращения инфузии.

Период полувыведения самого левосимендана — около 1 часа. Выводится преимущественно почками в виде метаболитов. При почечной или печёночной недостаточности элиминация замедляется, что требует осторожности при дозировании.

¶Показания и режим дозирования

Основное показание — острая декомпенсированная сердечная недостаточность при низком сердечном выбросе и сохранённом или повышенном давлении наполнения, когда стандартная терапия (диуретики, вазодилататоры, инотропы) недостаточна. Препарат применяют также при синдроме низкого сердечного выброса после кардиохирургических вмешательств и как средство поддержки при трансплантации сердца.

Схема введения обычно двухэтапная:

При исходной гипотензии или тахиаритмии нагрузочную дозу не вводят, начиная сразу с поддерживающей. Повторные курсы возможны, однако из-за кумуляции активного метаболита их проводят с интервалом.

¶Побочные эффекты и ограничения

Наиболее частые нежелательные реакции — головная боль, артериальная гипотензия, тахикардия, фибрилляция предсердий, тошнота, головокружение, гипокалиемия. Препарат противопоказан при выраженной гипотензии, обструктивных поражениях выносящего тракта, тяжёлой почечной и печёночной недостаточности, в период беременности и лактации.

Из-за риска удлинения интервала QT и аритмогенного действия требуется мониторинг ЭКГ и гемодинамики. Левосимендан не следует вводить одновременно с другими инотропными средствами без необходимости, а также с препаратами, удлиняющими QT.

¶Место в терапии и сравнительная оценка

В клинических исследованиях (в частности, программах REVIVE и SURVIVE) левосимендан показал более быстрое снижение уровня мозгового натрийуретического пептида и улучшение симптоматики по сравнению с добутамином, однако убедительного снижения смертности продемонстрировано не было. Метаанализы дают противоречивые результаты: часть из них указывает на снижение летальности при кардиохирургических вмешательствах, другие не подтверждают этого.

Ключевые отличия от классических инотропов — отсутствие увеличения потребления кислорода миокардом, сохранение диастолической функции и длительный эффект после одной инфузии. Ограничения — высокая стоимость, необходимость внутривенного пути введения и отсутствие пероральной формы.

¶Правовой статус и обращение

Левосимендан включён в перечни жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов ряда стран. Отпускается только по рецепту и применяется исключительно в стационарных условиях — в отделениях интенсивной терапии и кардиологии. В Российской Федерации зарегистрированы оригинальный препарат и воспроизведённые аналоги; наименование «Левосимендан-натив» относится к дженериковым формам, выпускаемым отдельными производителями.