Карфилзомиб — ингибитор протеасом¶

Карфилзомиб — синтетическое лекарственное средство, селективный необратимый ингибитор протеасом, применяемое преимущественно в гематологии для лечения множественной миеломы. Относится к классу противоопухолевых препаратов; представляет собой тетрапептидный эпоксикетон, содержащий фрагмент, обеспечивающий ковалентное связывание с активным центром протеасомы. Международное непатентованное наименование — карфилзомиб (carfilzomib); торговое название — Кипролис (Kyprolis).

¶Химическая природа и механизм действия

Карфилзомиб является производным эпоксикето́на. Его молекула построена как тетрапептид с концевой эпоксикетоновой группой, которая взаимодействует с N-концевым треониновым остатком β-субъединиц протеасомы. В отличие от бортезомиба, связывание носит необратимый (ковалентный) характер, что обеспечивает длительное подавление активности фермента.

Протеасома — крупный белковый комплекс, отвечающий за деградацию убиквитинированных белков, в том числе регуляторов клеточного цикла, факторов транскрипции и антиапоптотических белков. Блокирование её химотрипсинподобной активности приводит к накоплению повреждённых и «лишних» белков, остановке клеточного цикла и запуску апоптоза. Опухолевые клетки, в частности плазматические, отличаются высокой интенсивностью синтеза белка и повышенной чувствительностью к ингибированию протеасом, что и определяет терапевтический эффект препарата.

¶История разработки

Карфилзомиб был создан в компании Proteolix (США) в рамках поиска ингибиторов протеасом второго поколения, лишённых части недостатков бортезомиба. В доклинических исследованиях он продемонстрировал активность в отношении клеток миеломы, устойчивых к бортезомибу. В 2009 году права на препарат приобрела компания Onyx Pharmaceuticals, а в 2013 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило карфилзомиб для лечения рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломы. Позднее показания были расширены, в том числе на комбинированные схемы и терапию первой линии у отдельных категорий пациентов. В 2013 году Onyx была поглощена компанией Amgen.

¶Показания и применение

Основное показание — множественная миелома. Препарат применяется:

• у пациентов с рецидивирующей и рефрактерной миеломой, получивших одну или несколько предшествующих линий терапии;
• в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном;
• в комбинации с дексаметазоном;
• в схемах с бортезомибом и дексаметазоном (в ряде юрисдикций);
• в составе комбинированной терапии первой линии у пациентов, которым не показана трансплантация, и в других режимах.

Карфилзомиб вводится внутривенно. Стандартный режим предполагает введение в 1-й, 2-й, 8-й, 9-й, 15-й и 16-й дни 28-дневного цикла; дозирование ступенчатое — в первые дни цикла используется более низкая доза для оценки переносимости. Существуют также режимы с однократным недельным введением. Препарат применяется в специализированных онкогематологических центрах под контролем врача.

¶Фармакокинетика

После внутривенного введения карфилзомиб быстро распределяется; связывание с белками плазмы высокое. Метаболизм происходит преимущественно в печени и плазме с участием пептидаз и эпоксидгидролазы; среди метаболитов преобладают пептидные фрагменты. Период полувыведения составляет менее часа, что обусловливает необходимость частого введения. Выведение осуществляется главным образом в виде метаболитов с мочой и калом. Из-за короткого периода полувыведения препарат не накапливается в организме при соблюдении интервалов.

¶Побочные эффекты

Профиль токсичности карфилзомиба отличается от такового у бортезомиба: реже наблюдается периферическая нейропатия, но чаще — сердечно-сосудистые и почечные осложнения. К основным нежелательным явлениям относятся:

Требуется регулярный контроль артериального давления, функции сердца и почек, показателей крови. При развитии тяжёлых осложнений дозу снижают или терапию прерывают.

¶Место в терапии и сравнение с аналогами

Карфилзомиб относится ко второму поколению ингибиторов протеасом. По сравнению с бортезомибом он обладает более селективным и необратимым действием, реже вызывает нейропатию, но требует внутривенного введения и сопряжён с кардиотоксичностью. Другие представители класса — иксазомиб (пероральный, обратимый) и бортезомиб (обратимый, внутривенный или подкожный). Выбор препарата определяется предшествующим лечением, сопутствующими заболеваниями и переносимостью.

Комбинации на основе карфилзомиба широко изучаются в клинических исследованиях; в ряде режимов показано улучшение выживаемости без прогрессирования по сравнению с контрольными схемами. Препарат включён в клинические рекомендации по лечению множественной миеломы в США, странах Европейского союза и других регионах.

¶Регуляторный статус

Карфилзомиб одобрен FDA (2013), Европейским агентством по лекарственным средствам (2015) и регуляторами ряда других стран. В Российской Федерации препарат зарегистрирован; применяется в рамках специализированной медицинской помощи. Отпускается по рецепту; введение проводится медицинским персоналом. Как и другие противоопухолевые средства, он включён в перечни лекарственного обеспечения по соответствующим показаниям.

¶Исследования

Продолжаются исследования карфилзомиба при других гематологических новообразованиях, в частности при AL-амилоидозе, а также в комбинациях с моноклональными антителами (например, с даратумумабом), иммуномодуляторами и ингибиторами контрольных точек. Изучаются оптимальные режимы дозирования, способы снижения кардиотоксичности и предикторы ответа. Отдельное направление — пероральные формы и пролонгированные составы, которые могли бы упростить введение.