Капматиниб — ингибитор MET-рецептора¶

Капматиниб — таргетный противоопухолевый препарат, селективный ингибитор рецептора MET (тирозинкиназы, кодируемой геном MET), применяемый для лечения немелкоклеточного рака лёгкого с определёнными генетическими изменениями. Относится к классу низкомолекулярных ингибиторов протеинкиназ; выпускается для перорального приёма. Международное непатентованное наименование — capmatinib; торговое название — Табректа (Tabrecta). Разработан компанией Novartis.

¶Механизм действия

Рецептор MET — трансмембранная тирозинкиназа, которая связывается с фактором роста гепатоцитов (HGF). В норме сигнальный путь HGF/MET регулирует рост, выживание и миграцию клеток. При аномальной активации этого пути, прежде всего при мутациях, приводящих к пропуску экзона 14 гена MET (METex14), либо при амплификации гена MET, возникает постоянная, не зависящая от лиганда передача пролиферативного сигнала, что способствует опухолевому росту.

Капматиниб конкурентно связывается с АТФ-связывающим участком киназного домена MET и обратимо подавляет его фосфорилирование. Это блокирует нижележащие сигнальные каскады (в частности, пути MAPK и PI3K/AKT) и приводит к торможению пролиферации и индукции апоптоза в опухолевых клетках, зависящих от сигнала MET. Препарат обладает высокой селективностью в отношении MET по сравнению с рядом других киназ.

¶История разработки

Капматиниб (первоначальное кодовое обозначение INC280) был создан в рамках программы Novartis по поиску ингибиторов MET. Клинические исследования первой фазы начались в 2009–2010 годах и охватывали различные солидные опухоли. В последующем ключевое значение приобрело исследование GEOMETRY mono-1 — многоцентровое открытое исследование II фазы, в котором изучалась эффективность препарата у пациентов с распространённым немелкоклеточным раком лёгкого и изменениями гена MET.

На основании результатов этого исследования в 2020 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) предоставило капматинибу ускоренное одобрение для лечения взрослых пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком лёгкого с мутацией, приводящей к пропуску экзона 14 гена MET. Позднее одобрение было подтверждено в рамках полного регистрационного статуса. В Японии и ряде других стран препарат также получил регистрацию по аналогичному показанию. В России лекарственный препарат зарегистрирован под торговым наименованием Табректа.

¶Показания и применение

Основное показание — лечение взрослых пациентов с местнораспространённым или метастатическим немелкоклеточным раком лёгкого, несущим мутацию, приводящую к пропуску экзона 14 гена MET. Перед началом терапии требуется подтверждение наличия соответствующей генетической альтерации методами молекулярной диагностики (секвенирование опухолевой ткани или анализ циркулирующей опухолевой ДНК из плазмы крови).

Препарат принимается внутрь, обычно дважды в сутки, независимо от приёма пищи. Дозировка и режим корректируются лечащим врачом в зависимости от переносимости и выраженности нежелательных реакций.

¶Эффективность

В исследовании GEOMETRY mono-1 у ранее леченных пациентов с METex14-мутацией общая частота объективного ответа составляла порядка 40 %, у ранее не леченных — выше, около 60–68 %, при медиане длительности ответа, измеряемой месяцами. У пациентов с амплификацией гена MET (увеличение числа копий) эффективность была заметно ниже и более вариабельна, поэтому данное показание не получило широкого одобрения. Терапия характеризуется более высокой эффективностью при METex14 по сравнению со стандартной химиотерапией и рядом иммунотерапевтических подходов, что подтверждает значимость молекулярного отбора пациентов.

¶Побочные эффекты

Профиль безопасности соответствует классу ингибиторов MET. Наиболее частые нежелательные реакции:

• периферические отёки (в том числе лица, конечностей);
• тошнота и рвота;
• повышение уровня креатинина в крови;
• одышка;
• утомляемость и снижение аппетита;
• повышение активности печёночных ферментов (АЛТ, АСТ);
• диарея, запор.

Среди серьёзных реакций отмечаются интерстициальное заболевание лёгких (пневмонит), гепатотоксичность и удлинение интервала QT. Требуется регулярный контроль функции печени, почек и клинического анализа крови; при выраженных реакциях дозу снижают или терапию прерывают.

¶Лекарственные взаимодействия

Капматиниб метаболизируется преимущественно ферментами цитохрома P450, главным образом CYP3A4. Совместное применение с сильными индукторами CYP3A4 снижает концентрацию препарата и может уменьшить его эффективность, тогда как сильные ингибиторы CYP3A4 повышают экспозицию и риск токсичности. Также следует учитывать возможное взаимодействие с субстратами CYP1A2 и CYP3A4, а также с препаратами, удлиняющими интервал QT.

¶Место в терапии

Капматиниб относится к группе таргетных препаратов, применяемых при «редких» молекулярных подтипах немелкоклеточного рака лёгкого. Мутация METex14 встречается примерно у 3–4 % пациентов с этим заболеванием. Наряду с капматинибом в клинической практике используются другие ингибиторы MET (например, тепотиниб, кризотиниб), а также ведутся исследования комбинированных схем, включая сочетание с ингибиторами EGFR при резистентности, связанной с амплификацией MET. Дальнейшее развитие направления связано с уточнением биомаркеров ответа и преодолением приобретённой резистентности.