Изониазид: противотуберкулёзный препарат¶

Изониазид — синтетический противотуберкулёзный лекарственный препарат из группы гидразидов изоникотиновой кислоты, применяемый главным образом для лечения активного туберкулёза и профилактики заболевания у лиц с высоким риском инфицирования. Входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов. В России отпускается исключительно по рецепту врача; свободная продажа, включая онлайн-заказы, законодательством не предусмотрена.

¶Химические и физические свойства

По химическому строению изониазид представляет собой гидразид изоникотиновой кислоты (пиридин-4-карбогидразид). Брутто-формула — C₆H₇N₃O, молярная масса — 137,14 г/моль. Вещество образует белые кристаллические пластинки или мелкокристаллический порошок без запаха, хорошо растворимый в воде и умеренно — в этаноле. Температура плавления — около 171 °C. Растворы имеют нейтральную или слабокислую реакцию. Изониазид чувствителен к воздействию света и влаги, поэтому хранится в защищённой от света упаковке.

¶История открытия

Противотуберкулёзные свойства гидразидов изоникотиновой кислоты были установлены в начале 1950-х годов. В 1952 году исследователи фармацевтических компаний Hoffmann-La Roche и Squibb независимо друг от друга сообщили о высокой активности этих соединений в отношении микобактерий туберкулёза. Изониазид быстро вошёл в клиническую практику и наряду со стрептомицином и парааминосалициловой кислотой составил основу первой эффективной комбинированной химиотерапии туберкулёза. Внедрение препарата позволило существенно сократить сроки лечения и снизить летальность.

¶Механизм действия

Изониазид является пролекарством: он активируется внутри микобактериальной клетки ферментом каталаза-пероксидазой (кодируется геном katG). Активная форма ингибирует синтез миколовой кислоты — ключевого компонента клеточной стенки микобактерий. Нарушение сборки клеточной стенки приводит к гибели возбудителя. Препарат действует бактерицидно на активно размножающиеся микобактерии и бактериостатически — на покоящиеся формы. Изониазид проникает внутрь макрофагов и в казеозные очаги, что важно для лечения латентных форм.

¶Показания и применение

Основные показания:

• все формы активного туберкулёза лёгких и внелёгочной локализации в составе комбинированной терапии;
• химиопрофилактика у контактных лиц, ВИЧ-инфицированных, пациентов с положительной пробой Манту и латентной туберкулёзной инфекцией;
• лечение туберкулёзного менингита и других тяжёлых форм в сочетании с рифампицином, пиразинамидом и этамбутолом.

Стандартные дозы для взрослых составляют 5 мг/кг в сутки (обычно 300 мг), у детей — 10–15 мг/кг. При туберкулёзном менингите дозу увеличивают. Препарат принимают внутрь, реже — внутримышечно или внутривенно. Длительность терапии определяется схемой и может достигать 6–12 месяцев.

¶Побочные эффекты и токсичность

Наиболее серьёзное нежелательное явление — гепатотоксичность, риск которой возрастает с возрастом, при употреблении алкоголя и сопутствующем приёме других гепатотоксичных средств. Возможны периферическая нейропатия, судороги, нарушения со стороны центральной нервной системы, аллергические реакции, желудочно-кишечный дискомфорт. Для профилактики нейротоксичности одновременно назначают пиридоксин (витамин B₆).

Передозировка изониазида опасна: характерны судороги, метаболический ацидоз, угнетение сознания. Антидотом служит пиридоксин, вводимый в высоких дозах. Вследствие токсичности препарат применяется только под медицинским контролем с регулярным лабораторным мониторингом функции печени.

¶Лекарственные формы и обращение

Выпускается в виде таблеток по 100, 200, 300 мг, а также растворов для инъекций. Существуют комбинированные препараты, объединяющие изониазид с рифампицином, пиразинамидом и этамбутолом. В Российской Федерации изониазид относится к рецептурным средствам; его оборот регулируется законодательством об обращении лекарственных средств. Приобретение препарата без рецепта, в том числе через интернет-аптеки, не допускается. В аптеках Оренбурга и других городов препарат отпускается по назначению врача; в государственных противотуберкулёзных диспансерах лечение обеспечивается бесплатно в рамках программы борьбы с туберкулёзом.

¶Резистентность

Устойчивость микобактерий к изониазиду чаще всего связана с мутациями в генах katG, inhA и ahpC. Монорезистентность и множественная лекарственная устойчивость требуют пересмотра схемы лечения и назначения резервных препаратов. Для определения чувствительности проводят молекулярно-генетические тесты и культуральные исследования. Нерациональное применение изониазида, в том числе бесконтрольный приём, способствует росту резистентности, поэтому самолечение недопустимо.

¶Значение

Изониазид остаётся одним из наиболее эффективных и доступных противотуберкулёзных средств и включён в стандарты лечения Всемирной организации здравоохранения. Его массовое применение с середины XX века стало одним из факторов снижения смертности от туберкулёза. Вместе с тем сохранение приверженности терапии и контроль со стороны медицинских служб остаются необходимыми условиями эффективного использования препарата.