Изониазид как противотуберкулёзный препарат¶

Изониазид (гидразид изоникотиновой кислоты) — синтетический противомикробный препарат, применяемый главным образом для лечения туберкулёза. Относится к группе противотуберкулёзных средств первого ряда и считается одним из наиболее эффективных и широко используемых лекарств против возбудителя туберкулёза — микобактерии Mycobacterium tuberculosis. Известен также под торговыми названиями, наиболее распространённое из которых — тубазид. Входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов.

¶История

Гидразид изоникотиновой кислоты был впервые синтезирован в начале XX века, однако его противотуберкулёзная активность была обнаружена значительно позже. В 1912 году чешский химик Ганс Мейер и его коллеги описали синтез соединения, но не исследовали его биологического действия. Противотуберкулёзные свойства изониазида были выявлены в 1952 году независимо в нескольких лабораториях — в США (фирмы «Hoffmann-La Roche» и «Squibb») и в Европе. С этого времени препарат быстро вошёл в клиническую практику и стал основой химиотерапии туберкулёза.

В СССР и странах социалистического лагеря препарат выпускался преимущественно под названием «тубазид», которое закрепилось как синоним изониазида в отечественной медицинской литературе и обиходе пациентов.

¶Химические свойства

Изониазид представляет собой белый кристаллический порошок без запаха или со слабым запахом, хорошо растворимый в воде и умеренно — в этаноле. Химическая формула — C₆H₇N₃O, молярная масса — 137,14 г/моль. Молекула состоит из пиридинового кольца, к которому через карбонильную группу присоединена гидразидная группа. Именно гидразидная часть молекулы обеспечивает антибактериальную активность. Вещество чувствительно к свету и влаге, поэтому хранится в защищённой от света упаковке.

¶Механизм действия

Изониазид действует как пролекарство: для проявления активности он должен быть активирован внутри микобактериальной клетки ферментом каталаза-пероксидазой (кодируется геном katG). В результате образуются реактивные формы, которые подавляют синтез миколевой кислоты — ключевого компонента клеточной стенки микобактерий. Нарушение построения клеточной стенки приводит к гибели бактерии. Изониазид активен в отношении активно размножающихся микобактерий и обладает бактерицидным действием; в отношении покоящихся форм он действует слабее.

¶Применение

Основное показание — лечение всех форм туберкулёза в составе комбинированной терапии. Препарат применяется:

• при лёгочном и внелёгочном туберкулёзе;
• в схемах интенсивной фазы и фазы продолжения лечения;
• для химиопрофилактики у лиц с высоким риском заболевания (контактные с больными, инфицированные ВИЧ, пациенты с латентной туберкулёзной инфекцией);
• в комбинации с рифампицином, пиразинамидом, этамбутолом и другими препаратами.

Монотерапия изониазидом недопустима из-за быстрого развития устойчивости микобактерий. Препарат выпускается в форме таблеток, раствора для инъекций и ингаляционных форм.

¶Дозирование и пути введения

Дозы подбираются индивидуально с учётом массы тела, возраста и состояния пациента. Взрослым обычно назначают внутрь в суточной дозе 5–10 мг/кг; при тяжёлых формах и в интенсивной фазе доза может повышаться. Внутривенное и внутримышечное введение применяется при невозможности приёма внутрь. У детей дозы рассчитываются по массе тела. Длительность приёма определяется схемой лечения и может составлять несколько месяцев.

¶Побочные эффекты

Изониазид относительно хорошо переносится, но может вызывать нежелательные реакции:

• гепатотоксичность — повышение активности трансаминаз, в редких случаях токсический гепатит;
• периферическая нейропатия, связанная с нарушением обмена витамина B₆ (пиридоксина);
• нарушения со стороны центральной нервной системы: головная боль, головокружение, возбуждение, в редких случаях судороги и психотические реакции;
• аллергические реакции, кожная сыпь;
• желудочно-кишечные расстройства.

Для профилактики нейротоксических эффектов одновременно назначают пиридоксин. При появлении признаков гепатита препарат отменяют.

¶Лекарственные взаимодействия и устойчивость

Изониазид является ингибитором некоторых ферментов печени (в частности, цитохрома P450), что может изменять метаболизм других лекарств — противосудорожных средств, рифампицина, некоторых антикоагулянтов. Совместное применение с рифампицином повышает риск гепатотоксичности.

Устойчивость микобактерий к изониазиду чаще всего связана с мутациями в генах katG, inhA и ahpC. Резистентность может быть первичной (у ранее не лечившихся пациентов) и вторичной (приобретённой в ходе лечения). Для контроля устойчивости проводят тесты на лекарственную чувствительность.

¶Профилактика и меры предосторожности

Перед началом лечения оценивают функцию печени; в процессе терапии проводят регулярный контроль биохимических показателей крови. Препарат с осторожностью применяют при заболеваниях печени, почек, алкоголизме, эпилепсии. При беременности назначается по строгим показаниям. Во время лечения рекомендуется избегать употребления алкоголя.

¶Значение

Изониазид остаётся одним из базовых препаратов в глобальных программах борьбы с туберкулёзом, рекомендованных Всемирной организацией здравоохранения. Его доступность, высокая эффективность и относительно низкая стоимость сделали его незаменимым компонентом стандартных схем лечения. Вместе с тем распространение лекарственно-устойчивых форм туберкулёза требует постоянного мониторинга чувствительности и разработки новых препаратов.