Ибратиниб: ингибитор тирозинкиназы Брутона¶

Ибратиниб — низкомолекулярный лекарственный препарат, селективный необратимый ингибитор тирозинкиназы Брутона (BTK). Применяется преимущественно в онкогематологии и при аутоиммунных заболеваниях. Выпускается в форме капсул для приёма внутрь; международное непатентованное наименование — ибратиниб, торговое название — Имбрувика.

¶Механизм действия

Тирозинкиназа Брутона — фермент семейства Tec, играющий ключевую роль в передаче сигнала от B-клеточного рецептора (BCR). Активация BTK запускает каскад, обеспечивающий выживание, пролиферацию и миграцию B-лимфоцитов. Ибратиниб ковалентно и необратимо связывается с остатком цистеина Cys481 в активном центре киназы, блокируя её каталитическую функцию. Это приводит к подавлению BCR-сигнализации и угнетению роста злокачественных B-клеток. Препарат обладает высокой селективностью к BTK по сравнению с другими киназами семейства.

¶История

Ибратиниб разработан компанией Pharmacyclics (США) совместно с Johnson & Johnson. Одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в ноябре 2013 года для лечения мантийноклеточной лимфомы — это был один из первых препаратов, получивших ускоренное одобрение в рамках программы прорывной терапии. В дальнейшем показания расширялись. В России препарат зарегистрирован и входит в перечни лекарственного обеспечения.

¶Применение

Основные показания:

• мантийноклеточная лимфома;
• хронический лимфоцитарный лейкоз и лимфома из малых лимфоцитов;
• макроглобулинемия Вальденстрёма;
• лимфома маргинальной зоны;
• хроническая реакция «трансплантат против хозяина» (в ряде юрисдикций);
• рассеянный склероз (исследуется и одобрен в некоторых странах в форме с замедленным высвобождением).

Применяется как в монотерапии, так и в комбинациях с другими агентами.

¶Фармакокинетика

При приёме внутрь быстро всасывается, достигая максимальной концентрации в плазме через 1–2 часа. Метаболизируется преимущественно цитохромом P450 3A4, что определяет многочисленные лекарственные взаимодействия. Период полувыведения составляет около 4–6 часов. Выводится главным образом через кишечник.

¶Побочные эффекты

Наиболее частые нежелательные реакции:

Требуется мониторинг артериального давления, картины крови и признаков кровотечения.

¶Ограничения и резистентность

При длительной терапии возможно развитие резистентности, чаще всего связанной с мутацией Cys481Ser в гене BTK, которая препятствует связыванию препарата. В таких случаях рассматриваются альтернативные ингибиторы BTK и другие классы таргетных агентов.

¶Значение

Ибратиниб стал первым одобренным ингибитором BTK и положил начало целому классу таргетных препаратов, изменивших подход к лечению B-клеточных опухолей. Его появление стимулировало разработку более селективных и обратимых ингибиторов BTK следующих поколений.