Гепарин как антикоагулянт прямого действия¶

Гепарин — естественный антикоагулянт прямого действия, представляющий собой смесь сульфатированных гликозаминогликанов (мукополисахаридов) с молекулярной массой от 3 до 40 кДа. Впервые выделен из печени, что и определило название (греч. hepar — печень). Применяется в медицине для профилактики и лечения тромбозов, а также в лабораторной практике для предотвращения свёртывания крови в образцах.

¶Химическое строение и свойства

Гепарин относится к классу гликозаминогликанов и построен из чередующихся остатков D-глюкозамина и уроновых кислот (D-глюкуроновой или L-идуроновой), связанных 1,4-гликозидными связями. Характерная особенность молекулы — высокая степень сульфатирования: сульфатные группы присоединены к амино- и гидроксильным группам углеводных звеньев. Именно наличие большого числа отрицательно заряженных сульфатных групп обеспечивает сильное кислотное свойство и способность связываться с белками плазмы.

Гепарин неоднороден по составу: в препаратах присутствуют фракции с разной длиной цепи. По этому признаку выделяют:

• нефракционированный гепарин (НФГ) — смесь молекул массой 3–30 кДа, средняя масса около 15 кДа;
• низкомолекулярные гепарины (НМГ) — фракции массой 2–8 кДа, получаемые химической или ферментативной деполимеризацией (например, эноксапарин, дальтепарин, надропарин).

В организме гепарин синтезируется тучными клетками соединительной ткани, в наибольшем количестве — в печени, лёгких и кишечнике, и накапливается в гранулах вместе с гистамином. Эндогенный гепарин участвует в регуляции местного гемостаза и ряда других процессов.

¶Механизм действия

Антикоагулянтный эффект гепарина опосредован его взаимодействием с антитромбином III — естественным ингибитором сериновых протеаз свёртывания. Связываясь через специфическую пентасахаридную последовательность с антитромбином III, гепарин вызывает конформационное изменение его молекулы и многократно (в тысячи раз) ускоряет инактивацию тромбина (фактора IIa) и фактора Xa. Дополнительно НФГ ускоряет инактивацию факторов IXa, XIa, XIIa и калликреина.

Различие между НФГ и НМГ состоит в соотношении активности против фактора Xa и против фактора IIa. НФГ в равной мере инактивирует оба фактора (соотношение Xa:IIa около 1:1), тогда как НМГ преимущественно подавляет фактор Xa (соотношение 2:1 — 4:1), поскольку для связывания тромбина требуется более длинная цепь молекулы.

¶Применение в медицине

Гепарин применяется преимущественно парентерально — внутривенно или подкожно, так как при приёме внутрь разрушается в желудочно-кишечном тракте.

Основные показания:

• профилактика и лечение венозных тромбозов и тромбоэмболии лёгочной артерии;
• лечение острого коронарного синдрома и инфаркта миокарда;
• предотвращение тромбообразования при операциях на сердце и сосудах, при экстракорпоральном кровообращении и гемодиализе;
• поддержание проходимости катетеров и сосудистых доступов (малые «замковые» дозы);
• терапия диссеминированного внутрисосудистого свёртывания (в определённых фазах).

НФГ вводят обычно внутривенно болюсно с последующей инфузией под контролем активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). НМГ применяют подкожно в фиксированных дозах, что упрощает схему и снижает потребность в лабораторном контроле, хотя при почечной недостаточности требуется определение активности анти-Ха.

¶Побочные эффекты и риски

Главное нежелательное действие — кровотечения, риск которых возрастает при передозировке, почечной недостаточности, недавних операциях и одновременном приёме антиагрегантов. Для нейтрализации избыточного эффекта НФГ используют протамина сульфат, который связывает гепарин и образует неактивный комплекс; в отношении НМГ протамин эффективен лишь частично.

К другим осложнениям относятся:

• гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ) — иммуноопосредованное состояние, при котором антитела к комплексу гепарин–тромбоцитарный фактор 4 вызывают активацию тромбоцитов и парадоксальный тромбоз; требует немедленной отмены препарата;
• остеопороз при длительном применении;
• гиперкалиемия вследствие подавления синтеза альдостерона;
• аллергические реакции, местные гематомы в местах инъекций.

¶Историческая справка

Гепарин открыт в 1916 году американским студентом-медиком Джеем Маклином, который обнаружил антикоагулянтную активность в extracts печени. В 1918 году Хауэлл и Холт продолжили исследование и предложили термин «гепарин». Клиническое применение началось в 1930-х годах после разработки методов очистки; в 1936 году канадский исследователь Гордон Мюррей впервые применил препарат у человека. Низкомолекулярные гепарины вошли в практику в 1980-х годах.

¶Лабораторное и техническое значение

Помимо лечебного применения, гепарин широко используется в лабораторной диагностике: им покрывают внутренние стенки пробирок для забора крови, чтобы предотвратить свёртывание образца при исследовании газов крови, электролитов и некоторых биохимических показателей. В гистологии и цитологии гепарин применяют для предотвращения коагуляции при работе с клеточными суспензиями. В промышленности он используется как компонент некоторых покрытий для медицинских изделий.

¶Формы выпуска и хранение

Раствор гепарина натрия для инъекций выпускается во флаконах и ампулах с активностью, выражаемой в международных единицах (МЕ). Препарат хранится в защищённом от света месте при температуре, указанной производителем; замораживание не рекомендуется. Активность контролируется биологическими методами, поскольку дозировка определяется не массой, а антикоагулянтным действием.