Гепарин как антикоагулянт¶

Гепарин — естественный антикоагулянт прямого действия, представляющий собой смесь сульфатированных гликозаминогликанов (мукополисахаридов) с молекулярной массой от 3 до 40 кДа. Впервые выделен из печени, откуда и получил название (греч. hepar — печень). Применяется в медицине для профилактики и лечения тромбозов, а также в лабораторной практике для предотвращения свёртывания крови в пробах.

¶Химическая природа и механизм действия

Гепарин относится к классу гликозаминогликанов и состоит из чередующихся остатков D-глюкозамина и уроновых кислот, связанных 1,4-гликозидными связями. Характерная особенность молекулы — высокая степень сульфатирования: на каждый дисахаридный фрагмент приходится несколько сульфатных и карбоксильных групп, что придаёт гепарину выраженный отрицательный заряд и сильнокислые свойства. Именно эти группы обеспечивают связывание с белками плазмы.

Антикоагулянтный эффект гепарина реализуется не напрямую, а через кофактор — антитромбин III (АТ III), естественный ингибитор сериновых протеаз свёртывания. Молекула гепарина связывается с АТ III, вызывая конформационные изменения в его активном центре, что в сотни и тысячи раз ускоряет инактивацию тромбина (фактора IIa) и фактора Xa. Подавление фактора Xa зависит от наличия в молекуле гепарина специфической пентасахаридной последовательности, тогда как инактивация тромбина требует более длинной цепи, способной одновременно связать фермент и кофактор.

¶История открытия

Гепарин открыт в 1916 году американским студентом-медиком Джеем Маклином, работавшим в лаборатории Уильяма Хауэлла в Университете Джонса Хопкинса. Маклин обнаружил, что экстракт печени обладает способностью удлинять время свёртывания крови. В 1918 году Хауэлл и Эммет Холт предложили термин «гепарин». В 1920-х годах шведский исследователь Эрик Йорпес и его коллеги разработали методы очистки вещества, а в 1930-х годах были начаты первые клинические испытания. Промышленное производство гепарина для медицинского применения развернулось в конце 1930-х — начале 1940-х годов, что сделало возможным безопасное проведение хирургических операций и переливаний крови.

¶Виды и лекарственные формы

В клинической практике применяются две основные формы:

Низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, дальтепарин, надропарин, тинзапарин) получают путём химической или ферментативной деполимеризации НФГ. Они преимущественно ингибируют фактор Xa и в меньшей степени влияют на тромбин, что снижает риск геморрагических осложнений. Существует также фондапаринукс — синтетический селективный ингибитор фактора Xa, структурно отличающийся от гепаринов, но действующий через тот же антитромбин III.

¶Применение в медицине

Основные показания к применению гепарина:

• профилактика и лечение венозных тромбозов и тромбоэмболии лёгочной артерии;
• лечение острого коронарного синдрома и инфаркта миокарда;
• антикоагуляция при операциях на сердце и сосудах с использованием аппарата искусственного кровообращения;
• профилактика тромбообразования при гемодиализе;
• лечение disseminated intravascular coagulation (ДВС-синдрома) в определённых фазах.

В лабораторной диагностике гепарин используют для стабилизации крови в пробирках при исследовании газов крови, электролитов и некоторых биохимических показателей. Для этих целей применяют соли гепарина — натриевую, литиевую или аммониевую.

¶Побочные эффекты и противопоказания

Главный нежелательный эффект — кровотечения, риск которых возрастает при передозировке. Для нейтрализации НФГ применяют протамина сульфат, связывающий гепарин в неактивный комплекс. НМГ нейтрализуются протамином лишь частично.

К редким, но серьёзным осложнениям относится гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ) — иммуноопосредованное состояние, при котором образуются антитела к комплексу гепарина с тромбоцитарным фактором 4. Парадоксально, но ГИТ проявляется не кровотечениями, а тромбозами. При подозрении на ГИТ гепарин немедленно отменяют и назначают альтернативные антикоагулянты (аргатробан, бивалирудин, фондапаринукс).

Противопоказания включают активные кровотечения, тяжёлую тромбоцитопению, недавние внутричерепные кровоизлияния, а также повышенную чувствительность к препарату.

¶Лабораторный контроль

Эффективность НФГ оценивают по активированному частичному тромбопластиновому времени (АЧТВ), целевой диапазон которого обычно составляет 1,5–2,5 от контрольного значения. Для НМГ в большинстве случаев лабораторный мониторинг не требуется, однако при почечной недостаточности или беременности может измеряться анти-Ха-активность. При высоких дозах, например во время операций с искусственным кровообращением, используют активированное время свёртывания (АВС).

¶Источники получения

Промышленный гепарин традиционно получают из слизистой оболочки тонкого кишечника свиней и из лёгких крупного рогатого скота. Сырьё подвергается экстракции, очистке и фракционированию. В связи с эпизодами contamination в 2008 году ужесточены требования к контролю качества и идентификации сырья. Ведутся разработки рекомбинантных и синтетических аналогов, позволяющих снизить зависимость от животного сырья.

¶Значение

Гепарин остаётся одним из базовых антикоагулянтов в неотложной медицине, хирургии и кардиологии. Его открытие и внедрение в практику существенно расширили возможности хирургии и интенсивной терапии. Дальнейшее развитие направления связано с созданием препаратов с более предсказуемым действием и меньшим числом побочных эффектов, что уже реализовано в классе низкомолекулярных гепаринов и прямых оральных антикоагулянтов.