Гемзар — противоопухолевый препарат гемцитабин¶

Гемзар® — торговое наименование оригинального противоопухолевого лекарственного препарата, действующим веществом которого является гемцитабин (гемцитабина гидрохлорид). Относится к группе антиметаболитов, подклассу аналогов нуклеозидов (пиримидиновых антиметаболитов). Выпускается в форме лиофилизата для приготовления раствора для инфузий. Применяется при ряде солидных опухолей — прежде всего при раке поджелудочной железы, немелкоклеточном раке лёгкого, раке мочевого пузыря, молочной железы и яичников. Препарат зарегистрирован в Российской Федерации и входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов.

¶История и происхождение

Гемцитабин был синтезирован в 1980-х годах в рамках исследований аналогов дезоксицитидина, проводившихся в научных центрах США. Целью работы было создание соединения, которое обладало бы более широким спектром противоопухолевой активности и лучшим профилем безопасности по сравнению с цитарабином — первым представителем класса аналогов цитозина.

Молекула гемцитабина представляет собой дифторзамещённый аналог дезоксицитидина: два атома фтора в положении 2′ углеводного фрагмента отличают её от природного нуклеозида. Именно эта модификация обеспечивает устойчивость соединения к дезаминированию и более длительное внутриклеточное удержание активных метаболитов.

После завершения доклинических и клинических исследований препарат был одобрен для медицинского применения в ряде стран в середине 1990-х годов. Оригинальный производитель выпускал его под торговым наименованием Гемзар®. В дальнейшем, по истечении сроков патентной защиты, появились воспроизведённые препараты (дженерики) под международным непатентованным наименованием «гемцитабин».

¶Механизм действия

Гемцитабин относится к антиметаболитам — веществам, структурно близким к естественным метаболитам клетки и нарушающим процессы синтеза нуклеиновых кислот. Механизм действия препарата включает несколько взаимосвязанных звеньев:

• Проникнув в клетку, гемцитабин фосфорилируется внутриклеточными киназами с образованием активных ди- и трифосфатных производных.
• Дифосфатный метаболит ингибирует рибонуклеотидредуктазу — фермент, необходимый для образования дезоксинуклеотидов, что снижает доступность строительных блоков для синтеза ДНК.
• Трифосфатный метаболит конкурирует с природным дезоксицитидинтрифосфатом и встраивается в синтезирующуюся цепь ДНК.
• После встраивания в ДНК дальнейшее удлинение цепи блокируется — происходит так называемая терминация элонгации, что запускает гибель клетки.

Действие препарата зависит от фазы клеточного цикла: гемцитабин активен преимущественно в отношении делящихся клеток, что определяет его цитостатический и цитотоксический эффект.

¶Показания к применению

Спектр клинического применения гемцитабина достаточно широк и зависит от конкретной схемы терапии и страны регистрации. Основные показания включают:

Препарат применяется как в режиме монотерапии, так и в составе комбинированных схем. Дозировка и длительность введения определяются индивидуально в зависимости от показания, состояния пациента и результатов анализов крови.

¶Способ применения и фармакокинетика

Гемцитабин вводится внутривенно капельно (в виде инфузии), обычно в течение 30 минут. Препарат не предназначен для перорального, внутримышечного или подкожного введения. Перед применением лиофилизат растворяют в физиологическом растворе натрия хлорида.

После инфузии гемцитабин быстро распределяется в тканях, метаболизируется преимущественно в печени и выводится почками, главным образом в виде неактивного метаболита — 2′,2′-дифтордезоксиуридина. Период полувыведения зависит от длительности инфузии и индивидуальных особенностей пациента, в среднем составляя от 30 минут до нескольких часов. У пациентов с нарушением функции печени или почек может требоваться коррекция дозы.

¶Побочные эффекты и ограничения

Профиль токсичности гемцитабина типичен для цитостатиков. Наиболее частые нежелательные реакции:

• угнетение костномозгового кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения, анемия);
• тошнота, рвота, диарея, стоматит;
• повышение активности печёночных ферментов;
• гриппоподобный синдром (лихорадка, озноб, мышечные боли);
• сыпь, зуд, алопеция;
• отёки, протеинурия, редко — гематурия.

Препарат противопоказан при повышенной чувствительности к гемцитабину, при выраженном угнетении костномозгового кроветворения, в период беременности и в период грудного вскармливания. Введение должно проводиться под контролем врача-онколога с регулярным мониторингом показателей крови. Применение гемцитабина требует соблюдения мер предосторожности при работе с цитостатиками.

¶Значение и место в терапии

Гемцитабин занимает устойчивое место в арсенале системной противоопухолевой терапии. Особое значение он имеет при раке поджелудочной железе — заболевании с неблагоприятным прогнозом, где препарат длительное время оставался одним из немногих вариантов первой линии. В комбинированных схемах с препаратами платины гемцитабин применяется при раке лёгкого и мочевого пузыря.

После истечения патентной защиты на рынке присутствуют многочисленные воспроизведённые препараты гемцитабина, что расширило доступность терапии. Оригинальный Гемзар® остаётся эталонным препаратом, с которым сравниваются дженерики при подтверждении биоэквивалентности.

Дальнейшие исследования касаются оптимизации комбинаций с таргетными и иммунотерапевтическими средствами, а также поиска предиктивных биомаркеров, позволяющих отбирать пациентов, наиболее чувствительных к терапии гемцитабином.