Этизимиб — ингибитор PCSK9¶

Этизимиб — гиполипидемический лекарственный препарат, моноклональное антитело, ингибирующее пропротеинконвертазу субтилизин/кексинового типа 9 (PCSK9). Применяется для снижения концентрации холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) в крови у пациентов с гиперхолестеринемией и высоким сердечно-сосудистым риском. Относится к классу ингибиторов PCSK9 наряду с алирокумабом и эволокумабом; выпускается для подкожного введения.

¶Механизм действия

PCSK9 — фермент, синтезируемый преимущественно в печени, который связывается с рецепторами ЛПНП на поверхности гепатоцитов и способствует их разрушению. Чем выше активность PCSK9, тем меньше рецепторов остаётся на мембране клетки и тем хуже печень захватывает ЛПНП из кровотока, что ведёт к росту их концентрации.

Этизимиб представляет собой человеческое моноклональное антитело, которое связывает PCSK9 в плазме и блокирует его взаимодействие с рецептором ЛПНП. В результате рецепторы не разрушаются, их количество на поверхности гепатоцитов возрастает, и печень активнее удаляет ЛПНП из крови. Это приводит к выраженному снижению уровня ХС ЛПНП.

¶История разработки

Препарат создан американской биотехнологической компанией Eli Lilly. В 2020 году были опубликованы результаты ключевых клинических исследований программы BANTING и BERGAMO, в которых этизимиб изучался как в монотерапии, так и в комбинации со статинами. В 2021 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило препарат для лечения гетерозиготной семейной и несемейной гиперхолестеринемии. В дальнейшем он был зарегистрирован в Европейском союзе, Японии и ряде других стран. В России препарат также прошёл процедуру регистрации.

¶Показания и применение

Основные показания к назначению:

• первичная гиперхолестеринемия (гетерозиготная семейная и несемейная) у взрослых;
• в качестве дополнения к диете и максимально переносимой дозе статина либо в комбинации с другими гиполипидемическими средствами;
• у пациентов, которые не переносят статины или не достигают целевого уровня ХС ЛПНП на фоне их приёма.

Препарат вводится подкожно. Стандартная схема — 150 мг один раз в две недели либо 300 мг один раз в месяц. Дозировка подбирается врачом с учётом исходного уровня ХС ЛПНП и сопутствующей терапии.

¶Эффективность

В клинических исследованиях этизимиб снижал уровень ХС ЛПНП на 50–60 % по сравнению с плацебо при добавлении к терапии статинами. У части пациентов, получавших максимальные дозы статинов, удавалось достичь целевых значений ХС ЛПНП, рекомендованных для лиц очень высокого сердечно-сосудистого риска. Эффект носил дозозависимый характер и сохранялся при длительном применении.

Помимо снижения ХС ЛПНП, отмечалось умеренное снижение общего холестерина, аполипопротеина B и липопротеина(а) у части пациентов, что рассматривается как дополнительный благоприятный фактор.

¶Побочные эффекты и безопасность

Наиболее частые нежелательные реакции в исследованиях:

• реакции в месте инъекции (покраснение, боль, отёк);
• назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей;
• головная боль, боль в спине;
• диарея, тошнота.

Серьёзные нежелательные явления регистрировались редко. Как и другие моноклональные антитела, этизимиб может вызывать иммуногенную реакцию с образованием антител к препарату, что в отдельных случаях снижает его эффективность. Данные о долгосрочном влиянии на сердечно-сосудистые исходы (инфаркт, инсульт, смертность) накапливались в рамках продолжающихся исследований.

¶Сравнение с другими ингибиторами PCSK9

Все три препарата относятся к одной группе и демонстрируют сопоставимое снижение ХС ЛПНП. Выбор между ними определяется доступностью, стоимостью, удобством режима введения и индивидуальной переносимостью.

¶Место в терапии

Этизимиб позиционируется как средство второй линии — после статинов и эзетимиба — для пациентов, не достигших целевых значений ХС ЛПНП. Основные ограничения широкого применения связаны с высокой стоимостью терапии моноклональными антителами и необходимостью подкожных инъекций. В ряде стран ведутся переговоры о включении препарата в программы возмещения расходов.

Дальнейшее развитие направления связано с созданием более удобных форм, включая препараты на основе малых интерферирующих РНК (например, инклисиран), которые вводятся значительно реже — два-три раза в год.